Ceritinib sztereotaktikus ablatív sugárkezeléssel, metasztatikus tüdőadenokarcinómával kombinálva

Bevételi kritériumok:

1. A tüdő adenokarcinóma szövettani vagy citológiailag megerősített diagnózisa, amely ALK átrendeződést mutat, amint azt a jóváhagyott FISH-teszt (Abbott Molecular Inc.) kimutatta, Vysis breakapart próbákkal (meghatározása szerint 15% vagy több pozitív tumorsejt); vagy a Ventana IHC teszt. A génszekvenálási tesztek, például a FoundationOne vagy a Caris által végzett átrendeződés bizonyítéka az ALK-rendellenesség és a jogosultsági követelmények teljesítésének bizonyítéka is.
2. Azok a betegek, akiknek korábban nem volt ALK-inhibitor terápiája, az A kohorszba kerülnek, azok pedig, akiket egy korábbi ALK-inhibitorral kezeltek (bármikor), a B csoportba kerülnek.
3. A betegeknek nincs más gyógyító terápiás lehetősége, mint például sugárkezelés vagy műtét.
4. WHO teljesítmény állapota 0-2.
5. Életkor ≥18 év.
6. A betegeknek minden korábbi rákellenes kezeléssel kapcsolatos toxicitásból felépülniük kell ≤ 2. fokozatig (CTCAE v 4.03), feltéve, hogy a ceritinib-kezelés megkezdése előtt minden egyidejű gyógyszert adnak. Kivétel e kritérium alól: bármilyen fokú alopeciában szenvedő betegek beléphetnek a kezelésbe.

7. Megfelelő szervműködés: a következő laboratóriumi kritériumok teljesültek:

   • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl
   • Vérlemezkék ≥ 75 x 109/L
   • Szérum kreatinin <1,5 mg/dl és/vagy számított kreatinin clearance (Cockcroft-Gault képlet alapján) ≥30 ml/perc
   • Összes bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN), kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akik akkor szerepelhetnek, ha az összbilirubin ≤ 3,0-szerese a normálérték felső határának vagy a direkt bilirubin ≤ 1,5-szerese a normálérték felső határának
   • Aszpartát-transzamináz (AST) < 2,0 x ULN, kivéve a májmetasztázisban szenvedő betegeket, akik csak akkor szerepelnek, ha az AST < 3 x ULN; alanin transzamináz (ALT) < 2,0 x ULN, kivéve a májmetasztázisban szenvedő betegeket, akik csak akkor szerepelnek, ha az ALT < 3 x ULN
   • Alkáli foszfatáz (ALP) ≤5,0 x ULN
   • Éhgyomri plazma glükóz ≤175 mg/dl (≤9,8 mmol/l)
   • A szérum amiláz ≤ 2 x ULN
   • Szérum lipáz ≤ ULN

8. A ceritinib első adagja előtt a páciensnek a következő laboratóriumi értékekkel kell rendelkeznie, vagy a következő laboratóriumi értékeket kiegészítéssel korrigálni kell, hogy a normál határokon belül legyenek:

   • Kálium
   • Magnézium
   • Foszfor
   • Összes kalcium (szérum albuminra korrigálva)
9. Bármilyen szűrési eljárás előtt írásbeli, tájékozott hozzájárulást kell kérni a protokollhoz.
10. A tervezett vizitek, kezelési tervek, laboratóriumi vizsgálatok és egyéb eljárások betartására való hajlandóság és képesség.

Kizárási kritériumok:

1. A ceritinib bármely segédanyagával (mikrokristályos cellulóz, mannit, kroszpovidon, kolloid szilícium-dioxid és magnézium-sztearát) szemben ismert túlérzékenységben szenvedő betegek.
2. Karcinómás agyhártyagyulladás anamnézisében.
3. Előzetes ceritinib terápia.
4. A tüdő adenokarcinómától eltérő rosszindulatú betegség jelenléte vagy kórtörténete, amelyet az elmúlt évben diagnosztizáltak és/vagy kezelést igényeltek, és aktív rákellenes kezelés alatt áll. Ez alól kivételt képeznek a következők: teljesen reszekált bazális sejtes és laphámsejtes bőrrák, valamint teljesen reszekált in situ bármilyen típusú karcinóma.
5. A páciens kórtörténetében intersticiális tüdőbetegség vagy intersticiális pneumonitis szerepel, beleértve a klinikailag jelentős sugárfertőzést (azaz befolyásolja a mindennapi tevékenységet vagy terápiás beavatkozást igényel).
6. Beteg, aki a vizsgálati kezelés megkezdése előtt ≤4 héttel a tüdőmezők mellkasi sugárkezelésében részesült, vagy olyan betegek, akik nem gyógyultak meg a sugárterápiával összefüggő toxicitásokból. Minden más anatómiai helyen (beleértve a mellkasi csigolyák és a bordák sugárkezelését) a sugárkezelés ≤ 2 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt, vagy nem gyógyult a sugárterápiával kapcsolatos toxicitásból. A vizsgálati kezelés megkezdése előtt ≤ 2 héttel a csontsérülések palliatív sugárkezelése megengedett.

7. A betegnek klinikailag jelentős, kontrollálatlan szívbetegsége és/vagy a közelmúltban (6 hónapon belüli) szívbetegsége van, mint például:

   • instabil angina a szűrést megelőző 6 hónapon belül;
   • szívinfarktus a szűrést megelőző 6 hónapon belül;
   • dokumentált pangásos szívelégtelenség anamnézisében (New York Heart Association funkcionális besorolása III-IV);
   • kontrollálatlan magas vérnyomás, amelyet a szisztolés vérnyomás (SBP) ≥ 160 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás (DBP) ≥ 100 Hgmm, vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel vagy anélkül
   • vérnyomáscsökkentő gyógyszer(ek) megkezdése vagy módosítása a szűrés előtt megengedett;
   • kamrai aritmiák; szupraventrikuláris és csomóponti arrhythmiák, amelyeket nem kezeltek gyógyszeres kezeléssel;
   • egyéb, gyógyszeres kezeléssel nem kontrollált szívritmuszavarok;
   • Korrigált QT (QTcF) >470 ms Fridericia korrekciójával a szűrő EKG-n
8. Károsodott GI-funkció vagy GI-betegség, amely megváltoztathatja a ceritinib felszívódását, vagy akár napi öt ceritinib kapszulát sem képes lenyelni. Bár a kapszulákat lenyelni nem tudó betegek részt vehetnek ebben a vizsgálatban, be kell tartaniuk a gyógyszerszuszpenzió készítésére vonatkozó konkrét utasításokat.
9. A betegnek GI-működési zavara vagy GI-betegsége van, ami jelentősen megváltoztathatja a ceritinib felszívódását (pl. fekélyes betegségek, kontrollálatlan hányinger, hányás, hasmenés vagy felszívódási zavar szindróma).

10. Olyan gyógyszerek szedése, amelyek megfelelnek az alábbi kritériumok egyikének, és amelyek nem hagyhatók abba legalább 1 héttel a ceritinib-kezelés megkezdése előtt és a részvétel időtartama alatt (lásd az 1. melléklet táblázatait):

    • Olyan gyógyszerek, amelyeknél ismert a QT-intervallum megnyúlásának vagy Torsades de Pointes kiváltásának kockázata (lásd a http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm webhelyet)
    • A CYP3A4/5 erős inhibitorai vagy induktorai (lásd a http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm vagy a http://www.druginteractioninfo.org oldalt)
    • Alacsony terápiás indexű gyógyszerek, amelyeket elsősorban a CYP3A4/5, a CYP2C8 és/vagy a CYP2C9 metabolizál (kérjük, olvassa el a http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm vagy http://www.druginteractioninfo.org oldalakat)
    • Terápiás adag warfarin-nátrium (Coumadin) vagy bármely más kumadin-eredetű véralvadásgátló. Nem warfarinból származó véralvadásgátlók (pl. dabigatran, rivaroxaban, apixaban) megengedettek.
    • Instabil vagy növekvő dózisú kortikoszteroidok; Ha a betegek endokrin hiányosságok vagy tumorral összefüggő tünetek (nem központi idegrendszeri) miatt kortikoszteroidokat szednek, az adagot legalább 5 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt stabilizálni kell (vagy csökkenteni kell).
    • Enzim-indukáló görcsoldó szerek
    • Gyógynövény-kiegészítők
11. Terhes vagy szoptató (szoptató) nők, akiknél a terhesség a nőstény fogantatás utáni állapota a terhesség befejezéséig, amelyet pozitív hCG laboratóriumi teszt igazol.

12. Fogamzóképes korú nők: minden olyan nő, aki fiziológiailag képes teherbe esni, kivéve, ha nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak az adagolás során, és beleegyeznek abba, hogy a vizsgálati kezelés utolsó adagját követően 3 hónapig folytatják. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők:

    • Teljes absztinencia (ha ez összhangban van az alany preferált és megszokott életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
    • Nők sterilizálása (műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át méheltávolítással vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolta.
    • Férfi sterilizálás (legalább 6 hónappal a szűrés előtt) a megfelelő vazektómia utáni dokumentációval a spermium hiányáról az ejakulátumban. A vizsgálatban részt vevő női alanyok esetében a vazectomizált férfi partnernek kell az alany egyedüli partnerének lennie.

    • A következők bármelyikének kombinációja (a+b vagy a+c vagy b+c):

      1. Orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek vagy a hormonális fogamzásgátlás egyéb formáinak alkalmazása, amelyek hasonló hatékonysággal rendelkeznek (a sikertelenség aránya < 1%), például hormonális hüvelygyűrű vagy transzdermális hormonális fogamzásgátlás.
      2. Méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése.
      3. A fogamzásgátlás akadályozó módszerei: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/hüvelykúppal.

    Orális fogamzásgátlás alkalmazása esetén a nőknek stabilan ugyanazt a tablettát kell szedniük legalább 3 hónapig a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.

    Menopauza utáni és nem fogamzóképes nőknek tekintendők, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoea volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkoruknak megfelelő, vazomotoros tünetek a kórtörténetben), vagy műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át (egy vagy anélküli). méheltávolítás) vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a szűrés előtt. Önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolja.

13. Szexuálisan aktív férfiak, kivéve, ha beleegyeznek abba, hogy óvszert használnak a közösülés során, miközben a gyógyszert szedik, és beleegyeznek abba, hogy a vizsgálati kezelés utolsó adagja után 3 hónapig folytatják. A férfi betegek 3 hónapig nem vállalhatnak gyermeket ebben az időszakban. Az óvszert vazectomizált férfiaknak is használniuk kell, hogy megakadályozzák a gyógyszer magfolyadékon keresztüli bejutását.
14. A beteg kórelőzményében hasnyálmirigy-gyulladás vagy hasnyálmirigy-betegség miatt megnövekedett amiláz- vagy lipázszint szerepel.
15. A betegnek egyéb súlyos, akut vagy krónikus betegségei vannak, beleértve a kontrollálatlan diabetes mellitus-t vagy pszichiátriai állapotokat vagy laboratóriumi eltéréseket, amelyek a vizsgáló véleménye szerint növelhetik a vizsgálatban való részvétellel kapcsolatos kockázatot, vagy megzavarhatják a vizsgálati eredmények értelmezését.
16. A betegen nagy műtéten esett át (pl. mellkason belüli, hasüregi vagy kismedencei) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, vagy nem gyógyult fel az ilyen eljárás mellékhatásaiból. A video-asszisztált mellkasi műtét (VATS) és a mediasztinoszkópia nem számít jelentős műtétnek, és a betegek ≥1 héttel ezek után az eljárások után részesülhetnek vizsgálati kezelésben.