Церитиниб в сочетании со стереотаксической абляционной лучевой терапией Метастатическая аденокарцинома легких

Критерии включения:

1. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз аденокарциномы легкого, который демонстрирует перестройку ALK, обнаруженную с помощью утвержденного теста FISH (Abbott Molecular Inc) с использованием зондов Vysis breakapart (определяется как 15% или более положительных опухолевых клеток); или тест Ventana IHC. Доказательства реаранжировки с помощью тестов секвенирования генов, таких как FoundationOne или Caris, также будут рассматриваться как свидетельство аномалии ALK и соответствия требованиям приемлемости.
2. Пациенты, не получавшие предшествующей терапии ингибиторами ALK, будут помещены в когорту A, пациенты, получавшие одну предшествующую линию ингибиторов ALK (в любое время), войдут в когорту B.
3. У пациентов не будет других лечебных терапевтических возможностей, таких как облучение или хирургическое вмешательство.
4. Статус эффективности ВОЗ 0-2.
5. Возраст ≥18 лет.
6. Пациенты должны восстановиться после всех проявлений токсичности, связанных с какой-либо предшествующей противоопухолевой терапией, до степени ≤ 2 (CTCAE v 4.03) при условии, что до начала лечения церитинибом принимается какое-либо сопутствующее лекарство. Исключение из этого критерия: к лечению допускаются пациенты с любой степенью алопеции.

7. Адекватная функция органов: выполнены следующие лабораторные критерии:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
   • Гемоглобин (Hgb) ≥ 8 г/дл
   • Тромбоциты ≥ 75 x 109/л
   • Креатинин сыворотки <1,5 мг/дл и/или расчетный клиренс креатинина (по формуле Кокрофта-Голта) ≥30 мл/мин
   • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), за исключением пациентов с синдромом Жильбера, которые могут быть включены, если общий билирубин ≤ 3,0 x ВГН или прямой билирубин ≤ 1,5 x ВГН
   • Аспартаттрансаминаза (АСТ) < 2,0 x ВГН, за исключением пациентов с метастазами в печень, которые включаются только в том случае, если АСТ < 3 x ВГН; аланинтрансаминаза (АЛТ) < 2,0 x ВГН, за исключением пациентов с метастазами в печень, которые включены только в том случае, если АЛТ < 3 x ВГН
   • Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤5,0 x ВГН
   • Глюкоза плазмы натощак ≤175 мг/дл (≤9,8 ммоль/л)
   • Амилаза сыворотки ≤ 2 x ULN
   • Липаза сыворотки ≤ ВГН

8. Перед введением первой дозы церитиниба пациент должен иметь следующие лабораторные показатели или скорректировать следующие лабораторные показатели с помощью пищевых добавок, чтобы они были в пределах нормы:

   • Калий
   • Магний
   • Фосфор
   • Общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин)
9. Письменное информированное согласие на протокол должно быть получено до любых процедур скрининга.
10. Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные анализы и другие процедуры.

Критерий исключения:

1. Пациенты с известной гиперчувствительностью к любому из вспомогательных веществ церитиниба (микрокристаллическая целлюлоза, маннитол, кросповидон, коллоидный диоксид кремния и стеарат магния).
2. Карциноматозный менингит в анамнезе.
3. Предшествующая терапия церитинибом.
4. Наличие или наличие в анамнезе злокачественного заболевания, отличного от аденокарциномы легкого, которое было диагностировано и/или требовало лечения в течение последнего года и подвергается активному противоопухолевому лечению. Исключения из этого исключения включают следующее: полностью резецированный базально-клеточный и плоскоклеточный рак кожи, а также полностью резецированный рак in situ любого типа.
5. У пациента в анамнезе интерстициальное заболевание легких или интерстициальный пневмонит, в том числе клинически значимый лучевой пневмонит (т. е. влияющий на повседневную активность или требующий терапевтического вмешательства).
6. Пациенты, получившие торакальную лучевую терапию легочных полей ≤4 недель до начала исследуемого лечения, или пациенты, которые не оправились от токсичности, связанной с лучевой терапией. Для всех других анатомических областей (включая лучевую терапию грудных позвонков и ребер) лучевая терапия ≤2 недель до начала исследуемого лечения или не оправилась от токсичности, связанной с лучевой терапией. Разрешена паллиативная лучевая терапия при поражениях костей ≤2 недель до начала исследуемого лечения.

7. У пациента имеется клинически значимое неконтролируемое заболевание сердца и/или недавнее сердечное событие (в течение 6 месяцев), например:

   • нестабильная стенокардия в течение 6 мес до скрининга;
   • инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга;
   • документированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации);
   • неконтролируемая гипертензия, определяемая систолическим артериальным давлением (САД) ≥ 160 мм рт. ст. и/или диастолическим артериальным давлением (ДАД) ≥ 100 мм рт. ст., с применением антигипертензивных препаратов или без них
   • начало или корректировка антигипертензивных препаратов разрешены до скрининга;
   • желудочковые аритмии; наджелудочковые и узловые аритмии, не купируемые медикаментозно;
   • другая сердечная аритмия, не контролируемая лекарствами;
   • Скорректированный интервал QT (QTcF) > 470 мс с использованием коррекции Фридериции на скрининговой ЭКГ
8. Нарушение функции ЖКТ или заболевание ЖКТ, которое может изменить всасывание церитиниба, или неспособность проглатывать до пяти капсул церитиниба в день. Тем не менее, пациенты, которые не могут глотать капсулы, будут допущены к участию в этом исследовании, следуя конкретным инструкциям по приготовлению суспензии лекарства.
9. У пациента имеется нарушение функции ЖКТ или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание церитиниба (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея или синдром мальабсорбции).

10. Прием лекарств, которые соответствуют одному из следующих критериев и которые нельзя отменить по крайней мере за 1 неделю до начала лечения церитинибом и на время участия (см. Таблицы в Приложении 1):

    • Лекарства с известным риском удлинения интервала QT или развития пируэтной тахикардии (см. http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm)
    • Сильные ингибиторы или сильные индукторы CYP3A4/5 (см. http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm или http://www.druginteractioninfo.org)
    • Лекарства с низким терапевтическим индексом, которые в основном метаболизируются CYP3A4/5, CYP2C8 и/или CYP2C9 (см. http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm или http://www.druginteractioninfo.org)
    • Терапевтические дозы варфарина натрия (кумадина) или любого другого антикоагулянта, производного кумадина. Допускаются антикоагулянты, не являющиеся производными варфарина (например, дабигатран, ривароксабан, апиксабан).
    • Нестабильные или увеличивающиеся дозы кортикостероидов; Если пациенты принимают кортикостероиды по поводу эндокринной недостаточности или симптомов, связанных с опухолью (не ЦНС), доза должна быть стабилизирована (или снижена) в течение как минимум 5 дней до первой дозы исследуемого препарата.
    • Противосудорожные средства, индуцирующие ферменты
    • Травяные добавки
11. Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на ХГЧ.

12. Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, за исключением случаев, когда они используют высокоэффективные методы контрацепции во время дозирования и соглашаются продолжать прием в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

    • Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
    • Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала исследуемого лечения. В случае только овариэктомии, только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
    • Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга) с соответствующим послевазэктомическим документированием отсутствия сперматозоидов в эякуляте. Для субъектов женского пола, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого субъекта.

    • Комбинация любых двух из следующих (a+b или a+c или b+c):

      1. Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или других форм гормональной контрацепции, которые имеют сопоставимую эффективность (частота неудач <1%), например, гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция.
      2. Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС).
      3. Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.

    В случае использования оральной контрацепции женщины должны стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 3 месяцев до начала исследуемого лечения.

    Женщины считаются находящимися в постменопаузе и неспособными к деторождению, если у них была естественная (спонтанная) аменорея в течение 12 месяцев с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или если им была проведена хирургическая двусторонняя овариэктомия (с или без гистерэктомия) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до скрининга. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.

13. Сексуально активные мужчины, если они не соглашаются использовать презерватив во время полового акта во время приема препарата и соглашаются продолжать в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Пациенты мужского пола в течение 3 месяцев не должны быть отцами в этот период. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.
14. У пациента в анамнезе был панкреатит или повышение амилазы или липазы в анамнезе, вызванное заболеванием поджелудочной железы.
15. У пациента есть другие тяжелые, острые или хронические заболевания, включая неконтролируемый сахарный диабет, психические расстройства или отклонения лабораторных показателей, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании, или могут помешать интерпретации результатов исследования.
16. Пациент перенес серьезную хирургическую операцию (например, внутригрудную, внутрибрюшную или внутритазовую) в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или не оправился от побочных эффектов такой процедуры. Видеоторакальная хирургия (VATS) и медиастиноскопия не будут считаться серьезной операцией, и пациенты могут получать исследуемое лечение через ≥1 неделю после этих процедур.