Ceritinib in Kombination mit stereotaktischem ablativem Strahlenmetastasen-Adenokarzinom der Lunge

Einschlusskriterien:

1. Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines Lungenadenokarzinoms, das eine ALK-Umlagerung zeigt, wie durch den zugelassenen FISH-Test (Abbott Molecular Inc) unter Verwendung von Vysis Breakapart-Sonden nachgewiesen (definiert als 15 % oder mehr positive Tumorzellen); oder der Ventana IHC-Test. Der Nachweis einer Umlagerung durch Gensequenzierungstests wie FoundationOne oder Caris wird ebenfalls als Beweis für eine ALK-Anormalität und als Erfüllung der Eignungsvoraussetzungen angesehen.
2. Patienten ohne vorherige ALK-Hemmer-Therapie werden in Kohorte A platziert, Patienten, die (zu einem beliebigen Zeitpunkt) mit einer vorherigen ALK-Hemmer-Linie behandelt wurden, werden in Kohorte B aufgenommen.
3. Die Patienten haben keine andere kurative Therapieoption wie Bestrahlung oder Operation.
4. WHO-Leistungsstatus 0-2.
5. Alter ≥18 Jahre.
6. Die Patienten müssen sich von allen Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien auf ≤ Grad 2 (CTCAE v 4.03) erholt haben, vorausgesetzt, dass vor Beginn der Behandlung mit Ceritinib eine Begleitmedikation verabreicht wird. Ausnahme von diesem Kriterium: Patienten mit Alopezie jeden Grades dürfen an der Behandlung teilnehmen.

7. Ausreichende Organfunktion: Folgende Laborkriterien sind erfüllt:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Hämoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl
   • Blutplättchen ≥ 75 x 109/l
   • Serum-Kreatinin < 1,5 mg/dl und/oder berechnete Kreatinin-Clearance (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 30 ml/min
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die aufgenommen werden können, wenn Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN oder direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Aspartattransaminase (AST) < 2,0 x ULN, außer bei Patienten mit Lebermetastasen, die nur eingeschlossen werden, wenn AST < 3 x ULN; Alanintransaminase (ALT) < 2,0 x ULN, außer bei Patienten mit Lebermetastasen, die nur eingeschlossen werden, wenn ALT < 3 x ULN
   • Alkalische Phosphatase (ALP) ≤5,0 x ULN
   • Nüchtern-Plasmaglukose ≤ 175 mg/dl (≤ 9,8 mmol/l)
   • Serumamylase ≤ 2 x ULN
   • Serumlipase ≤ ULN

8. Der Patient muss vor der ersten Ceritinib-Dosis die folgenden Laborwerte haben oder die folgenden Laborwerte mit Nahrungsergänzungsmitteln korrigieren lassen, damit sie innerhalb der normalen Grenzen liegen:

   • Kalium
   • Magnesium
   • Phosphor
   • Gesamtkalzium (korrigiert für Serumalbumin)
9. Vor jedem Screeningverfahren muss eine schriftliche Einverständniserklärung für das Protokoll eingeholt werden.
10. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Verfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von Ceritinib (mikrokristalline Cellulose, Mannitol, Crospovidon, kolloidales Siliciumdioxid und Magnesiumstearat).
2. Anamnese einer karzinomatösen Meningitis.
3. Vortherapie mit Ceritinib.
4. Vorhandensein oder Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung als Lungenadenokarzinom, die innerhalb des letzten Jahres diagnostiziert und/oder behandelt werden musste und sich einer aktiven Krebsbehandlung unterzieht. Ausnahmen von diesem Ausschluss sind: vollständig resezierte Basalzell- und Plattenepithelkarzinome der Haut sowie vollständig reseziertes Carcinoma in situ jeglicher Art.
5. Der Patient hat in der Vorgeschichte eine interstitielle Lungenerkrankung oder interstitielle Pneumonitis, einschließlich einer klinisch signifikanten Strahlenpneumonitis (d. h. die Aktivitäten des täglichen Lebens beeinträchtigt oder eine therapeutische Intervention erfordert).
6. Patienten, die vor Beginn der Studienbehandlung eine thorakale Bestrahlung von Lungenfeldern ≤ 4 Wochen erhalten haben, oder Patienten, die sich nicht von strahlentherapiebedingten Toxizitäten erholt haben. Für alle anderen anatomischen Stellen (einschließlich Strahlentherapie an Brustwirbeln und Rippen) Strahlentherapie ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder hat sich nicht von Strahlentherapie-bedingten Toxizitäten erholt. Palliative Strahlentherapie bei Knochenläsionen ≤2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung ist erlaubt.

7. Der Patient hat eine klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder ein kürzlich aufgetretenes kardiales Ereignis (innerhalb von 6 Monaten), wie z.

   • instabile Angina innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;
   • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;
   • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association);
   • unkontrollierte Hypertonie, definiert durch einen systolischen Blutdruck (SBP) ≥ 160 mm Hg und/oder einen diastolischen Blutdruck (DBP) ≥ 100 mm Hg, mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente
   • Beginn oder Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist vor dem Screening erlaubt;
   • ventrikuläre Arrhythmien; supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die nicht mit Medikamenten kontrolliert werden;
   • andere Herzrhythmusstörungen, die nicht mit Medikamenten kontrolliert werden;
   • Korrigierte QT (QTcF) >470 ms unter Verwendung der Fridericia-Korrektur auf dem Screening-EKG
8. Beeinträchtigte GI-Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von Ceritinib verändern kann, oder die Unfähigkeit, täglich bis zu fünf Ceritinib-Kapseln zu schlucken. Patienten, die keine Kapseln schlucken können, dürfen jedoch an dieser Studie teilnehmen, indem sie die spezifischen Anweisungen zur Herstellung einer Aufschlämmung des Medikaments befolgen.
9. Der Patient hat eine Beeinträchtigung der GI-Funktion oder eine GI-Erkrankung, die die Resorption von Ceritinib signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder Malabsorptionssyndrom).

10. Erhalt von Medikamenten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen und die mindestens 1 Woche vor Beginn der Behandlung mit Ceritinib und für die Dauer der Teilnahme nicht abgesetzt werden können (siehe Anhang 1 Tabellen):

    • Medikamente mit einem bekannten Risiko, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsade de Pointes zu induzieren (siehe http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm)
    • Starke Inhibitoren oder starke Induktoren von CYP3A4/5 (siehe http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm oder http://www.druginteractioninfo.org)
    • Medikamente mit einem niedrigen therapeutischen Index, die hauptsächlich durch CYP3A4/5, CYP2C8 und/oder CYP2C9 metabolisiert werden (siehe http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm oder http://www.druginteractioninfo.org)
    • Therapeutische Dosen von Warfarin-Natrium (Coumadin) oder anderen von Coumadin abgeleiteten Antikoagulanzien. Nicht von Warfarin abgeleitete Antikoagulanzien sind erlaubt (z. B. Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban).
    • Instabile oder steigende Dosen von Kortikosteroiden; Wenn Patienten Kortikosteroide wegen endokriner Mängel oder tumorassoziierter Symptome (nicht ZNS) erhalten, muss die Dosis mindestens 5 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung stabilisiert (oder verringert) worden sein.
    • Enzyminduzierende Antikonvulsiva
    • Kräuterergänzungen
11. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest.

12. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Dosierung hochwirksame Verhütungsmethoden an und erklären sich damit einverstanden, die Studienbehandlung für 3 Monate nach der letzten Dosis fortzusetzen. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

    • Vollständige Abstinenz (wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
    • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
    • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening) mit entsprechender Post-Vasektomie-Dokumentation über das Fehlen von Spermien im Ejakulat. Für weibliche Probanden in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Probanden sein.

    • Kombination aus zwei beliebigen der folgenden (a+b oder a+c oder b+c):

      1. Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder anderen Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormon-Kontrazeption.
      2. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS).
      3. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen.

    Im Falle einer oralen Kontrazeption sollten die Frauen vor der Einnahme des Studienmedikaments mindestens 3 Monate lang mit derselben Pille stabil gewesen sein.

    Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor dem Screening. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.

13. Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie stimmen zu, beim Geschlechtsverkehr ein Kondom zu verwenden, während sie das Medikament einnehmen, und stimmen zu, 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung fortzufahren. Männliche Patienten für 3 Monate sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen. Auch bei vasektomierten Männern ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern.
14. Der Patient hat eine Vorgeschichte von Pankreatitis oder eine Vorgeschichte von erhöhter Amylase oder Lipase, die auf eine Erkrankung der Bauchspeicheldrüse zurückzuführen ist.
15. Der Patient hat andere schwere, akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich unkontrolliertem Diabetes mellitus oder psychiatrischen Erkrankungen oder Laboranomalien, die nach Meinung des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können.
16. Der Patient hatte innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine größere Operation (z. B. intrathorakal, intraabdominell oder intrapelvin) oder hat sich nicht von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs erholt. Videoassistierte Thoraxchirurgie (VATS) und Mediastinoskopie werden nicht als größere Operationen gezählt und die Patienten können ≥ 1 Woche nach diesen Eingriffen eine Studienbehandlung erhalten.