Les plaquettes comme régulateurs de l'inflammation en chirurgie cardiaque (PRICS)

Les lésions d'organes à distance sont une conséquence fréquente de la chirurgie cardiovasculaire impliquant un pontage cardio-pulmonaire. L'insuffisance rénale aiguë (IRA), la complication la plus courante, survient chez 30 à 40 % des patients en chirurgie cardiaque et, même avec des dommages modérés, augmente considérablement la mortalité et les coûts de santé. Bien que les lésions organiques aient été liées à l'inflammation, les mécanismes qui déclenchent et propagent ces événements restent mal définis. À mesure que l'âge médian et la complexité médicale des patients cardiaques augmentent, le défi - et l'opportunité - d'améliorer la protection des organes réside dans l'identification de cibles modifiables.

Les travaux préliminaires des chercheurs fournissent des preuves primaires que les plaquettes activées jouent un nouveau rôle dans l'initiation des réponses tissulaires inflammatoires et préjudiciables à l'interface microvasculaire. Ainsi, les plaquettes s'agrègent à proximité immédiate des mastocytes périvasculaires, un type de cellule qui peut déclencher rapidement de puissantes réponses inflammatoires grâce à la libération d'effecteurs préformés. L'activation plaquettaire seule est suffisante pour stimuler ces mastocytes in vitro tandis qu'à l'inverse, l'inhibition pharmacologique des plaquettes réduit l'inflammation dépendante des mastocytes et les lésions des organes terminaux après un arrêt circulatoire chez le rat.

Sur la base de données expérimentales convaincantes et de preuves de pertinence humaine, les chercheurs ont formulé notre hypothèse centrale selon laquelle l'activation plaquettaire est un déclencheur important des réponses inflammatoires et tissulaires après circulation extracorporelle par stimulation des mastocytes périvasculaires. L'objectif est de définir la pertinence physiopathologique de l'interaction plaquettaire/mastocyte pour les lésions des organes terminaux et d'identifier des cibles pour de nouvelles stratégies de protection des organes chez les patients en chirurgie cardiaque.

Objectif spécifique : Définir l'activation plaquettaire comme un facteur de risque de lésion des organes cibles chez les patients en chirurgie cardiaque.

Les données préliminaires des chercheurs suggèrent fortement que la thrombocytopénie après une chirurgie cardiaque est liée à l'IRA et à une mortalité accrue. Dans une étude prospective de 100 patients subissant une chirurgie de pontage aortocoronarien (CAGB), les chercheurs définiront l'activation et la consommation plaquettaires comme la cause probable de cette thrombocytopénie, et établiront l'association entre l'activation plaquettaire en général et les marqueurs de l'activation des mastocytes, systémique l'inflammation et l'IRA.

Approche:

L'objectif de cet objectif est d'étudier le lien entre l'activation plaquettaire périopératoire, les réponses inflammatoires systémiques et les résultats indésirables des organes cibles.

Les chercheurs réaliseront une étude observationnelle prospective de 100 patients pour étudier le lien entre l'activation plaquettaire périopératoire, les réponses inflammatoires systémiques et les lésions des organes cibles après une chirurgie cardiaque. Les critères d'inclusion des patients pour cette étude seront basés sur les résultats de notre étude rétrospective de 4201 patients subissant un pontage coronarien sous CEC. Ici, les chercheurs ont identifié une incidence significative de thrombocytopénie et une association entre la thrombocytopénie et un risque accru de développer une IRA postopératoire. Par conséquent, l'étude proposée est conçue pour déterminer si l'activation plaquettaire postopératoire contribue à une réponse inflammatoire systémique et, par conséquent, a un effet causal sur les lésions des organes cibles.

Collecte et traitement des échantillons : 15 mL de sang veineux seront prélevés dans un tampon ACD avant l'incision et à 10 minutes, et 6, 24, 48 et 72 heures après la séparation de la circulation extracorporelle (PCB).

Mesures : Les chercheurs analyseront les marqueurs plaquettaires sériques par dosage immuno-enzymatique (ELISA) et les changements caractéristiques de l'expression des protéines membranaires par tri cellulaire multicolore activé par fluorescence (FACS). Les numérations plaquettaires correspondantes seront déterminées à chaque instant. Les médicaments à base d'aspirine sont administrés jusqu'au jour de la chirurgie et à nouveau à partir du deuxième jour postopératoire en tant que norme de soins. Étant donné que la résistance à l'aspirine peut influencer nos résultats, les chercheurs mesureront les taux urinaires de 11-déhydrothromboxane B2. L'analyse de sous-groupe qui s'ensuit établira la pertinence de la résistance à l'aspirine par rapport à nos observations. L'inflammation systémique sera examinée en déterminant les taux plasmatiques de cytokines par ELISA. En tant que bras d'investigation supplémentaire, les chercheurs recueilleront l'ADN du patient et l'ARN plaquettaire pour examiner plus en détail les caractéristiques génomiques et les profils d'expression des gènes plaquettaires associés à une activation plaquettaire améliorée pendant la chirurgie. Ces données éclaireront d'autres études sur l'identification personnalisée des facteurs de risque pour les patients subissant une chirurgie cardiaque.

Résultat principal : L'IRA est une manifestation cliniquement pertinente d'une lésion des organes cibles et servira de résultat principal. Avec une incidence de 30 à 40 % suite à une chirurgie cardiaque, les chercheurs s'attendent à observer un nombre suffisant de cas d'IRA pour permettre une analyse statistique adéquate. Les enquêteurs définiront l'IRA selon les critères KDIGO (Kinney Disease : Improving Global Outcomes) et enregistreront l'IRA en utilisant à la fois les stades proposés et le changement des valeurs de créatinine sérique de 3 jours avant à 10 jours après la date de la chirurgie.

Critères d'évaluation secondaires : les chercheurs mesureront l'expression des cytokines et l'activation des plaquettes en tant que critères d'évaluation secondaires. En outre, les enquêteurs recueilleront également des mesures établies des résultats cliniques telles que la durée du séjour à l'hôpital, la durée du séjour en USI, la durée de la ventilation mécanique postopératoire et les événements cardiaques indésirables majeurs (MACE) définis comme la mortalité toutes causes confondues, la revascularisation émergente, la fibrillation auriculaire. , accident vasculaire cérébral et infarctus du myocarde non mortel.

Caractéristiques et nombre de patients, analyse de puissance et collecte de données sur les patients : les variables seront enregistrées à partir des dossiers des patients : 1) en préopératoire : âge, sexe, race, facteurs de risque de la Society of Thoracic Surgery, EUROScore, date de consentement et médicaments préopératoires ; 2) en peropératoire : nombre de pontages coronariens, durée du pontage cardio-pulmonaire, durée du clampage aortique, dose cumulée d'héparine administrée, produits sanguins et dose cumulée de médicaments sympathomimétiques et vasopresseurs ; 3) en postopératoire : moment des complications, cause et moment du décès, durée du séjour à l'hôpital et en USI, durée de la ventilation mécanique postopératoire, dose d'assistance inotrope ou vasoactive. La numération plaquettaire et les niveaux de créatinine, ainsi que le traitement antiplaquettaire seront enregistrés de 3 jours avant à 10 jours après la chirurgie.

Résultats attendus. Dans cet objectif, les chercheurs s'attendent à fournir de nouvelles informations sur les origines de l'inflammation systémique et des lésions des organes cibles après une chirurgie cardiaque. Nos données préliminaires indiquent que la thrombopénie postopératoire est associée à l'IRA et à la mortalité. Les chercheurs s'attendent à démontrer qu'une telle thrombocytopénie se produit dans un contexte d'activation plaquettaire continue et est associée à une inflammation systémique et, en fin de compte, à une lésion des organes cibles. Ensemble, ces recherches jetteront les bases de nouvelles stratégies de protection des organes en chirurgie cardiaque.

Analyses statistiques. Des comparaisons descriptives seront faites en utilisant le test de Kruskal-Wallis ou le test du chi carré, selon le cas. Des analyses de régression linéaire ou logistique univariées et multivariées seront appliquées, selon le cas, pour évaluer l'association entre les résultats primaires et secondaires et les variables pré-, intra- et postopératoires. R2 pour les analyses de régression linéaire, les rapports de cotes et les limites de confiance de 95 % correspondantes pour les analyses de régression logistique seront signalés.