Las plaquetas como reguladores de la inflamación en cirugía cardiaca (PRICS)

La lesión de órganos distantes es una consecuencia frecuente de la cirugía cardiovascular que involucra circulación extracorpórea. La lesión renal aguda (AKI), la complicación más común, ocurre en el 30%-40% de los pacientes de cirugía cardíaca e, incluso con daño moderado, aumenta significativamente la mortalidad y los costos de atención médica. Aunque la lesión de órganos se ha relacionado con la inflamación, los mecanismos que inician y propagan estos eventos siguen estando poco definidos. A medida que aumenta la edad media y la complejidad médica de los pacientes cardíacos, el desafío, y la oportunidad, de mejorar la protección de los órganos radica en identificar objetivos modificables.

El trabajo preliminar de los investigadores proporciona evidencia primaria de que las plaquetas activadas juegan un papel novedoso en el inicio de las respuestas inflamatorias y lesivas de los tejidos en la interfaz microvascular. Como tal, las plaquetas se agregan muy cerca de los mastocitos perivasculares, un tipo de célula que puede desencadenar rápidamente poderosas respuestas inflamatorias a través de la liberación de efectores preformados. La activación de las plaquetas por sí sola es suficiente para estimular estos mastocitos in vitro mientras que, por el contrario, la inhibición farmacológica de las plaquetas reduce la inflamación dependiente de los mastocitos y la lesión de órganos diana después de un paro circulatorio en ratas.

Sobre la base de datos experimentales convincentes y evidencia de relevancia humana, los investigadores han formulado nuestra hipótesis central de que la activación plaquetaria es un desencadenante importante de respuestas inflamatorias y dañinas para los tejidos después del bypass cardiopulmonar a través de la estimulación de los mastocitos perivasculares. El objetivo es definir la relevancia fisiopatológica de la interacción plaquetas/mastocitos en la lesión de órganos diana e identificar dianas para nuevas estrategias de protección de órganos en pacientes de cirugía cardiaca.

Objetivo Específico: Definir la activación plaquetaria como factor de riesgo de lesión de órgano blanco en pacientes de cirugía cardiaca.

Los datos preliminares de los investigadores sugieren fuertemente que la trombocitopenia después de la cirugía cardíaca está relacionada con la LRA y el aumento de la mortalidad. En un estudio prospectivo de 100 pacientes sometidos a cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria (CAGB), los investigadores definirán la activación y el consumo de plaquetas como la causa probable de esta trombocitopenia, y establecerán la asociación entre la activación de plaquetas en general con marcadores de activación de mastocitos, sistémicos inflamación y LRA.

Acercarse:

El objetivo de este objetivo es investigar el vínculo entre la activación plaquetaria perioperatoria, las respuestas inflamatorias sistémicas y los resultados adversos de órganos diana.

Los investigadores realizarán un estudio observacional prospectivo de 100 pacientes para investigar el vínculo entre la activación plaquetaria perioperatoria, las respuestas inflamatorias sistémicas y la lesión de órganos diana después de una cirugía cardíaca. Los criterios de inclusión de pacientes para este estudio se basarán en los resultados de nuestro estudio retrospectivo de 4201 pacientes sometidos a cirugía CABG en CEC. Aquí, los investigadores identificaron una incidencia significativa de trombocitopenia y una asociación entre la trombocitopenia y un mayor riesgo de desarrollar LRA posoperatoria. En consecuencia, el estudio propuesto está diseñado para determinar si la activación plaquetaria posoperatoria contribuye a una respuesta inflamatoria sistémica y, por lo tanto, tiene un efecto causal sobre la lesión de órganos diana.

Recolección y procesamiento de muestras: se extraerán 15 ml de sangre venosa al tampón ACD antes de la incisión y a los 10 minutos, y 6, 24, 48 y 72 horas después de la separación del bypass cardiopulmonar (CPB).

Mediciones: Los investigadores analizarán los marcadores de plaquetas séricas mediante ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y los cambios característicos en la expresión de proteínas de membrana mediante clasificación de células activadas por fluorescencia multicolor (FACS). Los recuentos de plaquetas correspondientes se determinarán en cada punto de tiempo. El medicamento con aspirina se administra hasta el día de la cirugía y nuevamente a partir del segundo día posoperatorio como tratamiento estándar. Debido a que la resistencia a la aspirina puede influir en nuestros resultados, los investigadores medirán los niveles de orina de 11-dehidrotromboxano B2. El subsiguiente análisis de subgrupos establecerá la relevancia de la resistencia a la aspirina para nuestras observaciones. La inflamación sistémica se examinará determinando los niveles de citocinas en plasma mediante ELISA. Como parte adicional de la investigación, los investigadores recolectarán el ADN y el ARN de las plaquetas del paciente para examinar más a fondo las características genómicas y los perfiles de expresión génica de las plaquetas asociados con una mayor activación de las plaquetas durante la cirugía. Estos datos servirán de base para futuros estudios sobre la identificación personalizada de factores de riesgo para pacientes sometidos a cirugía cardíaca.

Medida de resultado primaria: la LRA es una manifestación clínicamente relevante de la lesión de órganos diana y servirá como nuestra medida de resultado primaria. Con una incidencia del 30% al 40% después de la cirugía cardíaca, los investigadores esperan observar un número suficiente de casos de LRA para permitir un análisis estadístico adecuado. Los investigadores definirán AKI de acuerdo con los criterios Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) y registrarán AKI utilizando tanto las etapas propuestas como el cambio en los valores de creatinina sérica desde 3 días antes hasta 10 días después de la fecha de la cirugía.

Resultados secundarios: los investigadores medirán la expresión de citocinas y la activación plaquetaria como resultados secundarios. Además, los investigadores también recopilarán medidas establecidas de resultados clínicos, como la duración de la estadía en el hospital, la duración de la estadía en la UCI, la duración de la ventilación mecánica posoperatoria y los eventos cardíacos adversos mayores (MACE) definidos como mortalidad por todas las causas, revascularización emergente, fibrilación auricular , accidente cerebrovascular e infarto de miocardio no mortal.

Características y números de pacientes, análisis de potencia y recopilación de datos de pacientes: Las variables se registrarán de los archivos de pacientes: 1) antes de la operación: edad, sexo, raza, factores de riesgo de la Sociedad de Cirugía Torácica, EUROScore, fecha de consentimiento y medicamentos preoperatorios; 2) intraoperatoriamente: número de injertos de derivación de arteria coronaria, duración de la derivación cardiopulmonar, duración del pinzamiento cruzado aórtico, dosis acumulada de heparina administrada, hemoderivados y dosis acumulada de fármacos simpaticomiméticos y vasopresores; 3) posoperatoriamente: momento de las complicaciones, causa y momento de la muerte, duración de la estancia en el hospital y en la UCI, duración de la ventilación mecánica posoperatoria, dosis de soporte inotrópico o vasoactivo. Se registrará el recuento de plaquetas y niveles de creatinina, así como la terapia antiplaquetaria desde 3 días antes hasta 10 días después de la cirugía.

Resultados esperados. En este Objetivo, los investigadores esperan proporcionar nuevos conocimientos sobre los orígenes de la inflamación sistémica y la lesión de órganos diana después de la cirugía cardíaca. Nuestros datos preliminares indican que la trombopenia posoperatoria se asocia con LRA y mortalidad. Los investigadores esperan demostrar que dicha trombocitopenia se produce en un entorno de activación plaquetaria en curso y se asocia con inflamación sistémica y, en última instancia, lesión de órganos diana. Juntas, estas investigaciones sentarán las bases para nuevas estrategias de protección de órganos en cirugía cardíaca.

Análisis estadístico. Las comparaciones descriptivas se realizarán mediante la prueba de Kruskal-Wallis o la prueba de chi-cuadrado, según corresponda. Se aplicarán análisis de regresión lineal o logística univariable y multivariable, según corresponda, para evaluar la asociación entre los resultados primarios y secundarios y las variables pre, intra y posoperatorias. Se informará el R2 para los análisis de regresión lineal, las razones de probabilidad y los límites de confianza del 95 % correspondientes para los análisis de regresión logística.