Blodplater som regulatorer av betennelse i hjertekirurgi (PRICS)

Fjernorganskade er en hyppig konsekvens av kardiovaskulær kirurgi som involverer kardio-pulmonal bypass. Akutt nyreskade (AKI), den vanligste komplikasjonen, forekommer hos 30–40 % av hjerteopererte pasienter og, selv med moderat skade, øker dødeligheten og helsekostnadene betydelig. Selv om organskade har vært knyttet til betennelse, er mekanismene som initierer og forplanter disse hendelsene fortsatt dårlig definert. Ettersom medianalderen og medisinsk kompleksitet til hjertepasienter øker, ligger utfordringen – og muligheten – for å forbedre organbeskyttelsen i å identifisere modifiserbare mål.

Etterforskernes foreløpige arbeid gir primære bevis på at aktiverte blodplater spiller en ny rolle i initieringen av vevsskadelige og inflammatoriske responser ved det mikrovaskulære grensesnittet. Som sådan samler blodplater seg i umiddelbar nærhet til perivaskulær mastceller, en celletype som raskt kan starte kraftige inflammatoriske responser gjennom frigjøring av forhåndsformede effektorer. Blodplateaktivering alene er tilstrekkelig til å stimulere disse mastcellene in vitro, mens omvendt farmakologisk hemming av blodplater reduserer mastcelleavhengig betennelse og endeorganskade etter sirkulasjonsstans hos rotter.

Basert på overbevisende eksperimentelle data og bevis på menneskelig relevans, har etterforskerne dannet vår sentrale hypotese om at blodplateaktivering er en viktig utløser av inflammatoriske og vevsskadelige responser etter kardiopulmonal bypass gjennom stimulering av perivaskulær mastceller. Målet er å definere den patofysiologiske relevansen av blodplate/mastcelle-interaksjonen for å avslutte organskade, og å identifisere mål for nye strategier for organbeskyttelse hos pasienter med hjertekirurgi.

Spesifikt mål: Definere blodplateaktivering som en risikofaktor for endeorganskade hos hjertekirurgipasienter.

Etterforskernes foreløpige data tyder sterkt på at trombocytopeni etter hjertekirurgi er knyttet til AKI og økt dødelighet. I en prospektiv studie av 100 pasienter som gjennomgår koronar bypass-operasjon (CAGB), vil etterforskerne definere blodplateaktivering og -forbruk som den sannsynlige årsaken til denne trombocytopenien, og etablere sammenhengen mellom blodplateaktivering generelt med markører for mastcelleaktivering, systemisk betennelse og AKI.

Nærme seg:

Målet med dette målet er å undersøke sammenhengen mellom perioperativ blodplateaktivering, systemiske inflammatoriske responser og uønskede organutfall.

Etterforskerne vil utføre en prospektiv observasjonsstudie av 100 pasienter for å undersøke sammenhengen mellom perioperativ blodplateaktivering, systemiske inflammatoriske responser og endeorganskade etter hjertekirurgi. Pasientinklusjonskriterier for denne studien vil være basert på resultatene fra vår retrospektive studie av 4201 pasienter som gjennomgår CABG-kirurgi på CPB. Her identifiserte etterforskerne en signifikant forekomst av trombocytopeni og en sammenheng mellom trombocytopeni og økt risiko for å utvikle postoperativ AKI. Følgelig er den foreslåtte studien designet for å avgjøre om postoperativ blodplateaktivering bidrar til en systemisk inflammatorisk respons og dermed har en kausativ effekt på endeorganskade.

Prøvetaking og behandling: 15 mL venøst ​​blod trekkes inn i ACD-buffer før snitt og 10 minutter og 6, 24, 48 og 72 timer etter separasjon fra kardiopulmonal bypass (CPB).

Målinger: Undersøkerne vil analysere serumplatemarkører ved hjelp av enzymkoblet immunosorbentanalyse (ELISA) og de karakteristiske endringene i membranproteinekspresjon ved flerfarget fluorescensaktivert cellesortering (FACS). Tilsvarende blodplatetall vil bli bestemt på hvert tidspunkt. Aspirinmedisiner gis frem til operasjonsdagen og igjen med start på postoperativ dag 2 som standardbehandling. Fordi aspirinresistens kan påvirke resultatene våre, vil etterforskerne måle 11-dehydrotromboksan B2 urinnivåer. Påfølgende undergruppeanalyse vil fastslå relevansen av aspirinresistens for våre observasjoner. Systemisk inflammasjon vil bli undersøkt ved å bestemme plasmacytokinnivåene ved ELISA. Som en ekstra undersøkelsesgren vil etterforskerne samle pasient-DNA og blodplate-RNA for ytterligere å undersøke de genomiske egenskapene og blodplate-genekspresjonsprofilene assosiert med en forbedret blodplateaktivering under operasjonen. Disse dataene vil informere videre studier i personlig identifisering av risikofaktorer for pasienter som gjennomgår hjertekirurgi.

Primært resultat: AKI er en klinisk relevant manifestasjon av endeorganskade og vil tjene som vårt primære resultat. Med en forekomst på 30–40 % etter hjertekirurgi forventer etterforskerne å observere et tilstrekkelig antall tilfeller av AKI til å tillate adekvat statistisk analyse. Etterforskerne vil definere AKI i henhold til Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) kriterier og registrere AKI ved å bruke både de foreslåtte stadiene og endringen i serumkreatininverdier fra 3 dager før til 10 dager etter operasjonsdatoen.

Sekundære utfall: Etterforskerne vil måle cytokinekspresjon og blodplateaktivering som sekundære utfall. Videre vil etterforskerne også samle etablerte mål på klinisk utfall som sykehusopphold, liggetid på intensivavdeling, varighet av postoperativ mekanisk ventilasjon og alvorlige hjertehendelser (MACE) definert som dødelighet av alle årsaker, emergent revaskularisering, atrieflimmer , hjerneslag og ikke-dødelig hjerteinfarkt.

Pasientkarakteristikker og -tall, kraftanalyse og pasientdatainnsamling: Variabler vil bli registrert fra pasientfiler: 1) preoperativt: alder, kjønn, rase, Society of Thoracic Surgery risikofaktorer, EUROScore, dato for samtykke og preoperative legemidler; 2) intraoperativt: antall koronararterie-bypass-transplantater, varighet av kardio-pulmonal bypass, varighet av aortakryssklemme, kumulativ dose av heparin administrert, blodprodukter og kumulativ dose av sympatomimetiske og vasopressormedisiner; 3) postoperativt: tidspunkt for komplikasjoner, årsak og tidspunkt for død, sykehus- og intensivavdelingens liggetid, varighet av postoperativ mekanisk ventilasjon, dose av inotropisk eller vasoaktiv støtte. Antall blodplater og kreatininnivåer, samt anti-blodplatebehandling vil bli registrert fra 3 dager før til 10 dager etter operasjonen.

Forventede resultater. I dette målet forventer etterforskerne å gi ny innsikt i opprinnelsen til systemisk betennelse og endeorganskade etter hjertekirurgi. Våre foreløpige data indikerer at postoperativ trombopeni er assosiert med AKI og dødelighet. Etterforskerne forventer å demonstrere at slik trombocytopeni forekommer i en setting med pågående blodplateaktivering og er assosiert med systemisk betennelse og, til slutt, endeorganskade. Sammen vil disse undersøkelsene legge grunnlaget for nye organbeskyttelsesstrategier innen hjertekirurgi.

Statistisk analyse. Beskrivende sammenligninger vil bli gjort ved å bruke Kruskal-Wallis-test eller kjikvadrattest, etter behov. Univariable og multivariable lineære eller logistiske regresjonsanalyser vil bli brukt, etter behov, for å evaluere sammenhengen mellom primære og sekundære utfall og pre-, intra- og postoperative variabler. R2 for lineære regresjonsanalyser, oddsratio og tilsvarende 95 % konfidensgrenser for logistiske regresjonsanalyser vil bli rapportert.