Essai ADMIRAL : radiothérapie médiastinale adaptative avec chimio-immunothérapie

Critère d'intégration:

• Cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) documenté histologiquement ou cytologiquement
• NSCLC de stade III selon la version de stadification de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) (v)8
• Au moins un site médiastinal de la maladie qui est discontinu de tous les autres sites visibles de la maladie et peut être exclu du rayonnement du site tumoral primaire (c'est-à-dire une séparation d'au moins 10 mm entre les tumeurs)
• Un maximum de 20 patients atteints d'une maladie médiastinale volumineuse seront autorisés à participer à cet essai, défini comme au moins une masse médiastinale contiguë d'un diamètre minimal > 2 cm, qui n'est pas contiguë à la tumeur primaire (et ne serait donc pas irradiée lors de la radiothérapie vers le tumeur primaire)
• Pas de chirurgie du cancer du poumon depuis au moins 3 ans
• Aucune autre tumeur maligne depuis au moins 3 ans, à l'exclusion des tumeurs malignes de bas grade ou non invasives telles que les cancers de la peau, les cancers de la prostate et le carcinome canalaire du sein in situ (CCIS)
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Âge> = 18 ans au moment de l'entrée à l'étude
• Espérance de vie >= au moins 3 mois
• Poids corporel > 30 kg
• Hémoglobine >= 9,0 g/dL
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) 1,5 (ou 1,0) x (>= 1500 par mm^3)
• Numération plaquettaire >= 100 000 par mm^3
• Bilirubine sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN). Cela ne s'appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente à prédominance non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront autorisés qu'en consultation avec leur médecin
• Aspartate transaminase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine transférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas il doit be =< 5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Clairance de la créatinine (CL) mesurée > 60 mL/min ou CL de la créatinine calculée > 40 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine
• Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole. Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement (par exemple, la loi sur la portabilité et la responsabilité de l'assurance maladie) obtenus auprès du patient/représentant légal avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage

• Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

  • Les femmes de < 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
  • Les femmes >= 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec dernières règles il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie)
• Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi

Critère d'exclusion:

• Antécédents d'anticorps anti-CTLA-4, PD-1 ou PD-L1, y compris durvalumab
• Chimiothérapie antérieure au cours des 3 dernières années à compter du consentement

• Toute toxicité non résolue de grade CTCAE du National Cancer Institute (NCI) > 2 d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion

  • Les patients atteints de neuropathie de grade >= 2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude
  • Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude
• Radiothérapie thoracique antérieure qui empêcherait la dose de rayonnement à visée curative, comme indiqué dans cette étude
• Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle
• Histoire de la transplantation allogénique d'organes

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
  • Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
  • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
  • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
  • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque d'événements indésirables (EI) ou compromettre la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit
• Antécédents de carcinose leptoméningée
• Antécédents d'immunodéficience primaire active
• Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose (TB) conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du virus de l'hépatite B [VHB] [HBsAg]), l'hépatite C. Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps de base de l'hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (virus de l'hépatite C [VHC]) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC

• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
  • Corticoïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas <<10 mg/jour>> de prednisone ou son équivalent
  • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie [TDM])
• Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du produit expérimental (IP). Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP
• Patientes enceintes ou qui allaitent ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude