Ensayo ADMIRAL: radiación mediastínica adaptativa con quimioterapia e inmunoterapia

Criterios de inclusión:

• Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) documentado histológica o citológicamente
• NSCLC en estadio III según la versión de estadificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC) (v)8
• Al menos un sitio mediastínico de la enfermedad que no sea contiguo a todos los demás sitios visibles de la enfermedad y que pueda excluirse de la radiación del sitio del tumor primario (es decir, al menos 10 mm de separación entre los tumores)
• En este ensayo se permitirá un máximo de 20 pacientes con enfermedad voluminosa del mediastino, definida como al menos una masa mediastínica contigua con un diámetro mínimo > 2 cm, que no es contigua al tumor primario (y por lo tanto no sería irradiada durante la radiación al tumor primario)
• Sin cirugía para el cáncer de pulmón durante al menos 3 años.
• Sin otras neoplasias malignas durante al menos 3 años, excluyendo neoplasias malignas no invasivas o de bajo grado, como cánceres de piel, cánceres de próstata y carcinoma ductal de mama in situ (DCIS)
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
• Edad >= 18 años al momento de ingreso al estudio
• Esperanza de vida de >= al menos 3 meses
• Peso corporal > 30 kg
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) 1,5 (o 1,0) x (>= 1500 por mm^3)
• Recuento de plaquetas >= 100.000 por mm^3
• Bilirrubina sérica = < 1,5 x límite superior normal institucional (LSN). Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico.
• Aspartato transaminasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina transferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 veces el límite superior normal institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe be =< 5 x límite superior de lo normal (LSN)
• Depuración de creatinina medida (CL) > 60 ml/min o CL de creatinina calculada > 40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante recolección de orina de 24 horas para determinar la depuración de creatinina
• Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (p. ej., Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico) obtenida del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.

• Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

  • Las mujeres < 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
  • Las mujeres >= 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con la última menstruación hace > 1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación hace > 1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía)
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

• Anticuerpos anti-CTLA-4, PD-1 o PD-L1 previos, incluido durvalumab
• Quimioterapia previa en los últimos 3 años desde el consentimiento

• Cualquier toxicidad no resuelta del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) CTCAE grado >= 2 de la terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión

  • Los pacientes con neuropatía de grado >= 2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
  • Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
• Radiación torácica previa que impediría la dosis de radiación con intención curativa como se describe en este estudio
• Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista
• Historia del trasplante alogénico de órganos

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Pacientes con vitíligo o alopecia
  • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
  • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
  • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir eventos adversos (EA) o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
• Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y prueba de tuberculosis (TB) de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie [HBsAg] del virus de la hepatitis B [VHB]), hepatitis C. Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (virus de la hepatitis C [VHC]) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC

• Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
  • Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan <<10 mg/día>> de prednisona o su equivalente
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación por tomografía computarizada [TC])
• Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del producto en investigación (PI). Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de monoterapia con durvalumab
• Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio