Prova ADMIRAL: Radiazione mediastinica adattiva con chemio-immunoterapia

Criterio di inclusione:

• Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) documentato istologicamente o citologicamente
• NSCLC in stadio III secondo la versione di stadiazione (v)8 dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC).
• Almeno un sito mediastinico della malattia che sia discontiguo da tutti gli altri siti visibili della malattia e che possa essere escluso dalla radioterapia del sito del tumore primario (cioè almeno 10 mm di separazione tra i tumori)
• In questo studio saranno ammessi un massimo di 20 pazienti con malattia massiva del mediastino, definita come almeno una massa mediastinica contigua con diametro minimo > 2 cm, che non sia contigua al tumore primario (e pertanto non verrebbe irradiata durante la radiazione al tumore primario)
• Nessun intervento chirurgico per cancro ai polmoni per almeno 3 anni
• Nessun altro tumore maligno da almeno 3 anni, esclusi tumori maligni di basso grado o non invasivi come tumori della pelle, tumori della prostata e carcinoma mammario duttale in situ (DCIS)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• Età>= 18 anni al momento dell'ingresso nello studio
• Aspettativa di vita >= almeno 3 mesi
• Peso corporeo > 30 kg
• Emoglobina >= 9,0 g/dL
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) 1,5 (o 1,0) x (>= 1500 per mm^3)
• Conta piastrinica >= 100.000 per mm^3
• Bilirubina sierica = < 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN). Questo non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico
• Aspartato transaminasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina transferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve be =< 5 x limite superiore della norma (ULN)
• Clearance della creatinina misurata (CL) > 60 mL/min o CL della creatinina calcolata > 40 mL/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina
• In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad esempio, Health Insurance Portability and Accountability Act) ottenuta dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening

• Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti in pre-menopausa di sesso femminile. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

  • Le donne < 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
  • Le donne >= 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione > 1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con ultime mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia)
• Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up

Criteri di esclusione:

• Precedenti anticorpi anti-CTLA-4, PD-1 o PD-L1 incluso durvalumab
• Precedente chemioterapia negli ultimi 3 anni dal consenso

• Qualsiasi tossicità irrisolta di grado CTCAE del National Cancer Institute (NCI) >= 2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e i valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

  • I pazienti con neuropatia di grado >= 2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio
  • I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio
• Precedenti radiazioni toraciche che precluderebbero la dose di radiazioni con intento curativo come delineato in questo studio
• Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico
• Storia del trapianto di organi allogenici

• Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

  • Pazienti con vitiligine o alopecia
  • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
  • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
  • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
  • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
• Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi (AE) o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto
• Storia di carcinomatosi leptomeningea
• Storia di immunodeficienza primaria attiva
• Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi (TB) in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto dell'antigene di superficie del virus dell'epatite B [HBV] [HBsAg]), epatite C. I pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono idonei. I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (virus dell'epatite C [HCV]) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV

• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab. Fanno eccezione a questo criterio:

  • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a <<10 mg/giorno>> di prednisone o suo equivalente
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad esempio, premedicazione con tomografia computerizzata [TC])
• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del prodotto sperimentale (IP). Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante il trattamento con IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia
• Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio