VA Aripiprazole vs Esketamine pour la dépression résistante au traitement (VAST-D II)

APERÇU : Il s'agit d'un essai clinique randomisé, en groupes parallèles et en ouvert portant sur un traitement allant jusqu'à 6 mois de l'eskétamine intranasale (IN) d'appoint (ESK) par rapport à l'aripiprazole (ARI) d'appoint chez des vétérans souffrant de dépression unipolaire résistante au traitement (TRD). Cette étude évaluera l'efficacité, l'innocuité et l'acceptabilité de l'IN ESK d'appoint par rapport à l'ARI, l'une des thérapies d'appoint les mieux étudiées et les plus largement utilisées pour le TRD. L'hypothèse principale est que les participants recevant une IN ESK complémentaire seront significativement plus susceptibles d'obtenir une rémission après six semaines de traitement par rapport à ceux qui reçoivent une ARI complémentaire. Les symptômes dépressifs seront évalués par des évaluateurs centraux (RC), en aveugle à l'attribution du traitement, à l'aide de la version évaluée par le clinicien de l'inventaire rapide de la symptomatologie dépressive (QIDS-C16), un outil bien validé qui est couramment utilisé et facilement transposable dans d'autres échelles d'inventaire de la dépression. L'étude est conçue pour détecter une différence absolue dans les taux de rémission de 10 % ou plus à 6 semaines. D'autres résultats d'intérêt comprennent la réduction des symptômes sur 6 mois de traitement randomisé, les effets secondaires et autres indices de tolérabilité, les taux d'attrition et les mesures de la qualité de vie et du rapport coût-efficacité.

CONTEXTE : Parmi tous les troubles médicaux, de santé mentale et liés à la toxicomanie, le trouble dépressif majeur (TDM) est l'une des principales causes de morbidité dans le monde. Le TDM est une cause majeure de souffrance et d'invalidité pour ceux qui reçoivent leurs soins de la Veterans Health Administration (VHA). La dépression peut non seulement avoir un effet désastreux sur la qualité de vie et la productivité économique, mais aussi avoir des effets néfastes sur la santé et réduire l'espérance de vie de 10 ans. Environ 2/3 des personnes qui meurent par suicide ont un trouble dépressif. Le meilleur moyen de réduire le fardeau de la maladie associé au TDM s'articule autour d'une reconnaissance rapide et d'un traitement pharmacologique et/ou psychothérapeutique vigoureux. De nombreux antidépresseurs raisonnablement sûrs et des formes efficaces de psychothérapie sont disponibles, mais environ un tiers des patients déprimés ne répondent pas à ces thérapies. Par convention réglementaire, le terme TRD est utilisé lorsqu'un patient déprimé n'a pas répondu à deux ou plusieurs essais de médicaments adéquats dans l'épisode en cours. Ainsi définis, les patients atteints de TRD représentent une part disproportionnellement importante des ressources de traitement et, malgré ces efforts, sont les plus à risque de tomber malades chroniques, de développer un trouble de toxicomanie compliquant et/ou de mourir par suicide. En réponse au besoin urgent de tester des approches prometteuses pour améliorer les résultats des vétérans déprimés, en 2010, le programme d'études coopératives VA a lancé l'étude VA Augmentation and Switching Treatments for Improving Depression Outcomes (VAST-D). En se concentrant sur les stratégies les plus prometteuses disponibles à l'époque, VAST-D a recruté 1 522 patients qui n'avaient pas répondu à leur précédent traitement antidépresseur. Les participants ont été randomisés dans l'une des trois stratégies : IRA d'appoint, passer de leur antidépresseur actuel au bupropion ou ajouter du bupropion d'appoint. Les résultats de VAST-D, publiés dans le JAMA en août 2017, ont montré que les IRA d'appoint entraînaient une probabilité significativement plus élevée de rémission par rapport au passage au bupropion ; le groupe recevant du bupropion d'appoint avait tendance à avoir des résultats intermédiaires. Les analyses secondaires de VAST-D ont démontré que l'avantage de l'IRA adjuvante chez les rémissionnaires de 12 semaines était maintenu jusqu'à six mois de traitement et était évident, que les patients aient ou non un ESPT concomitant. L'importance critique de VAST-D est qu'il s'agissait de la première étude à montrer un avantage distinct pour tout traitement "prochaine étape" du TDM par rapport à tout autre et a donc suscité l'espoir que des améliorations supplémentaires pourraient être trouvées.

Séparément, une série d'études a montré que les perfusions intraveineuses de l'anesthésique dissociatif kétamine pouvaient produire des effets antidépresseurs rapides dans un sous-ensemble significatif de patients atteints de TRD. De nombreux patients commencent à répondre aux perfusions de doses sous-anesthésiques de kétamine racémique (c'est-à-dire 0,5 mg/kg) dans les 24 heures suivant l'administration et, bien que les effets aient été transitoires, la plupart des patients ressentent 4 à 7 jours de soulagement des symptômes avec chaque perfusion. . Bien qu'une telle utilisation hors AMM de cette substance contrôlée de l'annexe III ait augmenté au cours de la dernière décennie, elle est encore rarement utilisée, et les questions relatives à la faisabilité d'une thérapie par perfusion dans les établissements de soins psychiatriques ambulatoires et les préoccupations persistantes concernant le manque de soins bien contrôlés les données d'efficacité et de sécurité relatives à une utilisation à plus long terme n'ont pas été traitées. Plus récemment, l'efficacité et l'innocuité de l'administration IN de l'énantiomère "s" de la kétamine racémique (a.k.a. 'esketamine' [ESK]) a été évaluée comme un moyen de répondre à ces préoccupations. L'innocuité et l'efficacité de l'ESK ont été évaluées dans une série d'études de phase III qui ont finalement conduit à l'approbation récente par la FDA américaine de l'ESK (Spravato) pour le traitement de la TRD chez les adultes. La FDA a évalué l'ESK dans le cadre de trois études de 4 semaines, contrôlées par placebo, en groupes parallèles (études 3001 et 3002 chez des adultes de 18 à 65 ans ; étude 3005 chez des patients de 65 ans ou plus) et une étude randomisée à plus long terme étude de sevrage (étude 3003). La sécurité à long terme a également été évaluée dans une étude de sécurité ouverte de 12 mois (étude 3004). Dans l'ensemble, la FDA a déterminé que les preuves disponibles fournissaient des preuves substantielles d'efficacité ainsi qu'un profil de risque acceptable. Malgré cette importante avancée potentielle dans le traitement de la dépression, aucune étude n'a évalué l'efficacité et l'innocuité de l'eskétamine dans une population AV. Aucune étude n'a évalué l'ESK par rapport à une pharmacothérapie alternative pour le TRD, et aucune étude n'a examiné systématiquement les résultats et les effets indésirables jusqu'à 6 mois, un besoin critique dans une maladie chronique.

OBJECTIF: L'objectif de VAST-D II est d'étudier l'efficacité et l'innocuité de l'IN ESK d'appoint en tant qu'option de traitement pour les patients atteints de TRD. Plus précisément, cette étude est conçue pour évaluer l'efficacité de l'IN ESK d'appoint, par rapport à la pharmacothérapie « prochaine étape » la mieux validée pour les vétérans atteints de TRD, à savoir l'IRA orale d'appoint. Le résultat principal est la rémission dans une phase de traitement aigu à court terme de six semaines. Le résultat secondaire clé est la réduction des symptômes dépressifs entre le début et le suivi à long terme de six mois. La période de suivi prolongée est également essentielle pour recueillir des données importantes sur l'efficacité, la sécurité et l'acceptabilité de ce nouveau traitement dans la population de patients des investigateurs. Les résultats exploratoires comprennent des comparaisons de l'amélioration des symptômes, des taux de rémission et des taux de rechute après la rémission, des symptômes du SSPT, de la suicidalité, de la qualité de vie et de l'analyse coûts-avantages.

PLAN DE RECHERCHE : 940 participants seront recrutés dans environ 25 centres médicaux VA, sur une période estimée de 38 mois, chaque participant étant traité et suivi pendant 6 mois. Tous les participants seront sélectionnés pour leur éligibilité, y compris le diagnostic de MDD, le TRD défini comme au moins deux essais infructueux sur un antidépresseur pharmacologique, les niveaux d'idées suicidaires (SI), les niveaux actuels de toxicomanie et la stabilité de l'état de santé. Dans le cas contraire, les critères d'éligibilité sont posés avec un intérêt à capter un échantillon largement représentatif.

Les participants seront randomisés selon un ratio 1: 1 d'allocation égale à l'ARI complémentaire (n = 470) ou à l'ESK complémentaire (n = 470), stratifiés par site participant. Cette étude sera ouverte dans laquelle le personnel soignant et le participant ne seront pas informés de leur affectation de traitement, mais le résultat principal sera évalué via la télésanté par des évaluateurs à distance en aveugle sans connaissance de l'affectation de traitement. Tous les participants effectueront des suivis en personne ou par télésanté aux semaines 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18 et 24. Le résultat principal sera la rémission à la semaine 6 définie par un score QIDS-C16 5 évalué par des évaluateurs en aveugle au traitement à distance par télésanté.

Sur la base des résultats de la semaine 6 de VAST-D, les enquêteurs prévoient qu'environ 16% des patients TRD seront remis avec ARI complémentaire. Les enquêteurs prédisent qu'un cours de 6 semaines d'appoint IN ESK se traduira par au moins un taux de rémission de 26%. Un échantillon total de 940 participants sera nécessaire pour tester l'hypothèse d'une différence absolue de 10 % dans les proportions à une puissance de 90 % étant donné une erreur bilatérale de type I = 0,05, en ajustant les croisements et les pertes (25 %).

IMPACT : Une étude comparative majeure sur l'efficacité de l'ESK d'appoint par rapport à la meilleure stratégie suivante, l'IRA d'appoint, chez les vétérans atteints de TRD est nécessaire de toute urgence pour identifier les avantages et les risques à court et à long terme de l'eskétamine, et si les gains globaux sont suffisamment substantiels pour compenser les effets secondaires, les coûts associés aux médicaments et au traitement, et la charge du patient encourue par la nécessité d'un dosage d'ESK dans un établissement de soins de santé et la surveillance ultérieure sur place.