Prédiction de l'infection bactérienne multirésistante chez les patients atteints de cirrhose

Contexte Les infections bactériennes sont actuellement reconnues comme un substitut du stade final de la maladie hépatique chronique. La pertinence des infections bactériennes en tant que facteur pronostique a été clairement établie dans une méta-analyse qui a révélé que les infections bactériennes multiplient par quatre la mortalité dans cette population, considérant que 30 % des patients meurent dans le mois et que 30 % supplémentaires meurent un an après. ces infections sont diagnostiquées.

Les patients atteints de cirrhose sont particulièrement susceptibles d'être colonisés ou infectés par des organismes multirésistants car ils sont fréquemment hospitalisés, ils doivent être admis dans des unités de soins intensifs et reçoivent un soutien organique, ils sont exposés à des procédures invasives et ils reçoivent fréquemment des antibiotiques thérapeutiques et prophylactiques. .

Des études antérieures chez des patients atteints de cirrhose décrivaient principalement des facteurs de risque d'infections par des organismes multirésistants, sans fournir d'évaluation des risques. Il serait donc souhaitable de disposer d'outils pour identifier quels patients sont plus à risque que d'autres de présenter une infection à organisme multirésistant, comme un modèle prédictif qui pourrait aider les praticiens à sélectionner le traitement antibiotique empirique.

Objectifs Identifier des prédicteurs facilement accessibles de la multirésistance chez les patients adultes atteints de cirrhose au moment du diagnostic ou de la suspicion d'une infection bactérienne.

Développer et valider (qualité de l'ajustement, discrimination, calibration et performance diagnostique) des modèles prédictifs de multirésistance chez les patients adultes atteints de cirrhose au moment de l'infection bactérienne

Cadre et conception de l'étude

Étude transversale utilisant les données de deux études de cohorte prospectives :

• L'étude de cohorte prospective internationale (Piano el at, DOI : 10.1053/j.gastro.2018.12.00) qui a inclus 1 302 patients de 46 centres en Europe, en Asie et en Amérique, d'octobre 2015 à septembre 2016. Cet ensemble de données sera utilisé pour le développement du modèle et la validation interne et sera désormais appelé l'ensemble de données de développement.
• L'étude de cohorte prospective d'Argentine et d'Uruguay (Marciano et al, NCT03919032), qui comprenait 472 patients de 22 centres en Argentine et en Uruguay, de septembre 2018 à décembre 2020. Cet ensemble de données sera utilisé pour la validation externe et sera désormais appelé ensemble de données de validation.

Population Comme mentionné, l'objectif de cette recherche est de développer et de valider un modèle prédictif de la multirésistance. Cependant, la multirésistance n'est observable que dans les épisodes d'infections bactériennes positives à la culture, et on sait qu'environ 50 % de toutes les infections bactériennes prises ensemble sont négatives à la culture. Étant donné que le score prédictif est censé être utilisé au chevet du patient au moment de la suspicion ou de la confirmation de l'infection bactérienne, mais avant les résultats des cultures, tous les patients (culture positive et culture négative) des études susmentionnées seront utilisés. développer et valider le modèle en interne et en externe.

Variable de résultat Le résultat sera une infection par des organismes multirésistants définis dans les deux études selon la recommandation actuelle : une infection causée par un organisme ayant acquis une résistance à au moins un antibiotique de trois familles différentes. Tous les épisodes d'infection avec une culture produisant un organisme multirésistant seront classés en 1. Tous les épisodes d'infection à culture négative ainsi que toutes les infections à culture positive sans organismes multirésistants seront classés comme 0 dans l'analyse principale. Dans l'analyse secondaire de validation, tous les épisodes d'infection à culture négative seront exclus.

Échantillonnage et calcul de la taille de l'échantillon Dans les deux études, l'échantillonnage était consécutif. En ce qui concerne le calcul de la taille de l'échantillon pour le développement du modèle, la règle empirique sera utilisée. Même s'il existe des propositions plus modernes pour approcher la taille de l'échantillon pour générer des modèles prédictifs, le manque de littérature antérieure dans ce domaine empêche le groupe de recherche d'avoir les informations nécessaires que cette nouvelle méthode requiert. Par conséquent, comme l'ensemble de données qui sera utilisé pour développer le modèle prédictif contient un total de 253 événements (infection par des organismes multirésistants), un modèle commençant par 13 à 25 paramètres pourrait être exploré, étant donné que la règle empirique propose d'inclure 10 jusqu'à 20 événements par paramètre (EPP).

La prévalence des organismes multirésistants est d'environ 20 % (253/1302) dans l'ensemble de données de développement. Un modèle prédictif parcimonieux avec une quinzaine de paramètres potentiels sera utilisé. La taille de l'échantillon a été calculée pour conserver une MAPE (erreur de prédiction absolue moyenne) de 0,05, un facteur de réduction

En ce qui concerne la taille de l'échantillon pour la validation externe, la littérature est plus contradictoire sur le nombre d'événements et le nombre d'événements nécessaires. Étant donné qu'il n'est pas facile de compter avec une base de données pour effectuer une validation externe, et que certains experts suggèrent qu'au moins 100 événements et aucun événement ne sont nécessaires pour le faire, l'ensemble de données de validation a été jugé adéquat puisqu'il contient 103 événements et un nombre significativement plus élevé. nombre de non-événements.

Statistiques descriptives et exploratoires Dans les deux études, la prévalence des infections à organismes multirésistants sera présentée avec des intervalles de confiance (IC) à 95 % et sera estimée sur l'ensemble de la population (infections à culture positive plus culture négative) et également uniquement sur l'ensemble de la population. sous-groupe de patients avec des infections à culture positive.

La distribution des prédicteurs potentiels et les résultats seront présentés pour les deux cohortes en utilisant la moyenne et les écarts-types (DS) ou la médiane et les 25e-75e centiles pour les variables numériques, et les nombres absolus et les pourcentages pour les variables catégorielles.

La prévalence des infections par des organismes multirésistants varie selon les pays, les régions et même au sein d'un même pays et d'un même centre médical. La fréquence des organismes multirésistants sera présentée pour chaque pays et des statistiques descriptives seront fournies. Il s'agit d'un proxy de la fréquence des organismes multirésistants dans différents contextes, et donc potentiellement lié à la probabilité de contracter une infection par des organismes multirésistants. Étant donné que l'objectif était de développer et de valider un modèle prédictif pouvant être utilisé dans n'importe quel contexte, les pays ne seront pas explorés en tant que prédicteurs. Cette limitation potentielle du modèle prédictif améliore la possibilité de développer un modèle utile qui ne se limite pas aux pays inclus dans cette étude.

Développement du modèle prédictif. Tous les patients disposant d'informations complètes (analyse de cas complète) concernant les résultats de l'étude et les prédicteurs potentiels inclus dans l'ensemble de données de développement seront inclus dans le développement et la validation interne du modèle prédictif (Piano et al, DOI : 10.1053/j.gastro.2018.12. 00, N = 1 302). Les prédicteurs candidats suivants des infections MDRO seront présélectionnés par le groupe de recherche en fonction des publications antérieures et des connaissances dans le domaine et de l'avis d'experts : âge, sexe, prophylaxie à la norfloxacine, traitement_rifaximine, bêta_bloquants, procédures_invasives antérieures, MELD-Na, albumine, traitement intensif admission en unité de soins, insuffisance hépatique aiguë sur chronique, ACLF, ascite, encéphalopathie, syndrome de réponse inflammatoire systémique, vasopresseurs, pneumonie, infection urinaire, péritonite bactérienne spontanée.

L'association entre chaque prédicteur potentiel et le résultat d'intérêt sera évaluée avec des modèles de régression logistique. Les rapports de cotes (OR) avec IC à 95 % seront présentés. Les interactions pertinentes pré-spécifiées entre les paires de prédicteurs candidats qui devraient se produire selon les publications antérieures ou les connaissances dans le domaine seront explorées et incluses dans le modèle. S'il n'y a pas d'association linéaire entre les prédicteurs continus et la probabilité logarithmique d'infection par des organismes multirésistants, polynômes fractionnaires multivariables (MFP). À cette fin, la commande STATA mfp sera utilisée, qui effectue une régression logistique multivariable avec une sélection pas à pas vers l'arrière pour la sélection finale du prédicteur, en appliquant les critères d'information d'Akaike (AIC) pour la suppression des variables, ainsi que la génération de MFP. L'AIC sera approché dans STATA en utilisant l'élimination en arrière avec une valeur p de 0,157 comme proxy puisque STATA ne l'exécuterait pas automatiquement. Les prédicteurs suivants, considérés comme ayant une grande pertinence clinique, seront obligatoirement présents dans le modèle final : utilisation d'antibiotiques thérapeutiques au cours des trois derniers mois et type d'infection. L'homoscédasticité sera explorée graphiquement avec un diagramme de dispersion des résidus de Pearson standardisés sur la probabilité prédite d'infection par des organismes multirésistants. La colinéarité des prédicteurs sera explorée avec des diagrammes de points et des coefficients de corrélation. Les valeurs extrêmes seront explorées à l'aide de la distance de Cook.

Le prédicteur linéaire complet du modèle sera présenté. Par prédicteur linéaire complet, on entend ce qui est mis en évidence dans l'équation suivante : Logit (pi)= A + B1X1 + B2X2 +......+BnXn.. La présentation du prédicteur linéaire complet est un élément clé pour la validation externe de le modèle développé. Tous les coefficients seront présentés avec leurs erreurs standard, OR (IC à 95 %) et valeurs p. Le prédicteur linéaire individuel sera résumé avec la moyenne et l'écart-type ou la médiane et les centiles de 25 % à 75 %, et les plages. Un rétrécissement uniforme sera appliqué au prédicteur linéaire complet pour corriger l'optimisme, et présenté également, comme ceci : A1 + [ S* (B1X1 + B2X2 +......+BnXn.), où A1 est l'ordonnée à l'origine réestimée pour assurer le calibrage dans le large, et S est le facteur de retrait. Le facteur de retrait uniforme est la pente d'étalonnage ajustée à l'optimisme calculée lors de la validation interne du bootstrap (expliquée ci-dessous).

La qualité de l'ajustement du modèle développé sera explorée avec les estimations suivantes :

Le score de Brier, qui varie de 0 à 0,25 (le plus bas est le mieux adapté au modèle).

R2 de Nagelkerke (plus le modèle est élevé, mieux c'est). Critères d'information d'Akaike (le plus bas est le meilleur)

Validation apparente La validation apparente sera explorée dans l'ensemble de données d'origine, sans rééchantillonnage, et sera évaluée avec des mesures d'étalonnage et de discrimination. L'étalonnage sera évalué avec le rapport observé/attendu, les tracés d'étalonnage, l'étalonnage dans le grand (CITL) et la pente d'étalonnage. La discrimination sera évaluée en estimant l'aire sous la courbe ROC (également appelée C-index ou C-statistic lors de l'application de la régression logistique). De plus, les performances diagnostiques seront évaluées, en rapportant la sensibilité, la spécificité, les valeurs prédictives positives et négatives de différents seuils ou risques d'infection bactérienne multirésistante.

Validation interne

Pour la validation interne, le bootstrap sera appliqué à l'aide de 300 échantillons de même taille tirés avec remplacement de l'ensemble de données de développement. Cette stratégie imite l'échantillonnage de la population cible en prenant l'ensemble de données d'origine et en sélectionnant au hasard des unités d'analyse (c'est-à-dire des patients) avec remplacement jusqu'à ce qu'un ensemble de données de même taille soit obtenu. Avec chaque échantillon bootstrap, un modèle est généré à l'aide des mêmes méthodes que celles décrites ci-dessus, et ses performances sont évaluées à l'aide de l'ensemble de données d'origine. Les étapes suivantes sont appliquées à des fins de validation interne à l'aide de bootstrap :

Produire un échantillon bootstrap Développer un modèle dans l'échantillon bootstrap (en utilisant les mêmes méthodes qu'à l'origine) Calculer la performance apparente (dans l'échantillon bootstrap) et tester la performance (dans les données d'origine) Calculer l'optimisme pour chaque estimateur (apparent - test) Répéter les étapes étapes précédentes 300 fois pour obtenir la distribution des estimations d'optimisme Calculer l'optimisme moyen et ajuster les estimations du modèle d'origine : ASC, pente d'étalonnage et CITL.

La fiabilité de la sélection des prédicteurs utilisant la même procédure de bootstrap sera présentée. La fiabilité de la sélection des prédictions est le pourcentage d'échantillons bootstrap dans lesquels un prédicteur particulier reste dans le modèle prédictif final selon la même procédure automatique utilisée pour construire le modèle, divisé par le nombre total d'échantillons bootstrap. Les prédicteurs dont la fiabilité est supérieure à 50 % sont considérés comme stables, ce qui constitue une preuve solide qui devrait être incluse dans le modèle final.

Validation externe du modèle prédictif Tous les patients de l'ensemble de données de validation externe (Marciano et al, NCT03919032, N = 472) avec des données complètes sur les prédicteurs et le résultat seront utilisés pour la validation externe, avec l'intention d'explorer la transportabilité du modèle prédictif maquette. Le prédicteur linéaire rétréci complet (c'est-à-dire les coefficients bêta et l'ordonnée à l'origine) du modèle développé sera utilisé. La calibration et la discrimination seront estimées lors de la validation externe du modèle prédictif. L'étalonnage sera évalué avec le rapport observé/attendu, les tracés d'étalonnage, l'étalonnage dans le grand (CITL) et la pente d'étalonnage. La discrimination sera évaluée en estimant l'aire sous la courbe ROC.

Analyse de sous-groupe L'évaluation de validation sera répétée en tant qu'analyse secondaire en considérant uniquement les patients avec des infections à culture positive.

Gestion des données manquantes La proportion de données manquantes devrait être faible compte tenu des informations disponibles dans les publications des deux cohortes ou dans les communications lors de réunions scientifiques. Étant donné que le mécanisme manquant prédominant peut être manquant complètement au hasard, les cas complets en tant qu'échantillon aléatoire de toutes les observations seront pris en compte. Dans cette hypothèse, toutes les analyses de données seront effectuées comme une analyse de cas complète. Le nombre de valeurs manquantes sera signalé.