Прогнозирование полирезистентной бактериальной инфекции у пациентов с циррозом печени

Актуальность темы В настоящее время бактериальные инфекции признаются суррогатной формой последней стадии хронического заболевания печени. Значимость бактериальных инфекций как прогностического фактора была четко указана в мета-анализе, который показал, что бактериальные инфекции увеличивают смертность в четыре раза в этой популяции, учитывая, что 30% пациентов умирают в течение одного месяца, а еще 30% умирают через год. эти инфекции диагностированы.

Пациенты с циррозом печени особенно подвержены колонизации или заражению полирезистентными микроорганизмами, поскольку они часто госпитализируются, нуждаются в госпитализации в отделения интенсивной терапии и получают органную поддержку, подвергаются инвазивным процедурам и часто получают терапевтические и профилактические антибиотики. .

Предыдущие исследования у пациентов с циррозом печени в основном описывали факторы риска инфекций, вызванных полирезистентными микроорганизмами, без оценки риска. Следовательно, было бы желательно использовать инструменты для определения того, какие пациенты подвержены более высокому риску, чем другие, инфекции с множественной лекарственной устойчивостью организма, такие как прогностическая модель, которая могла бы помочь практикующим врачам выбрать эмпирическое лечение антибиотиками.

Цели Определить легкодоступные предикторы множественной лекарственной устойчивости у взрослых пациентов с циррозом печени во время диагностики или подозрения на бактериальную инфекцию.

Разработать и проверить (степень соответствия, дискриминация, калибровка и диагностическая эффективность) прогностические модели множественной лекарственной устойчивости у взрослых пациентов с циррозом печени во время бактериальной инфекции.

Настройка и дизайн исследования

Поперечное исследование с использованием данных двух проспективных когортных исследований:

• Международное проспективное когортное исследование (Piano el at, DOI: 10.1053/j.gastro.2018.12.00), в которое вошли 1302 пациента из 46 центров Европы, Азии и Америки с октября 2015 г. по сентябрь 2016 г. Этот набор данных будет использоваться для разработки модели и внутренней проверки и в дальнейшем будет называться набором данных для разработки.
• Проспективное когортное исследование из Аргентины и Уругвая (Marciano et al., NCT03919032), в которое вошли 472 пациента из 22 центров в Аргентине и Уругвае с сентября 2018 г. по декабрь 2020 г. Этот набор данных будет использоваться для внешней проверки и с этого момента будет называться набором данных проверки.

Население Как уже упоминалось, целью данного исследования является разработка и проверка прогностической модели множественной лекарственной устойчивости. Однако множественная лекарственная устойчивость наблюдается только в эпизодах культурально-положительных бактериальных инфекций, и известно, что примерно 50% всех бактериальных инфекций, вместе взятых, являются культурально-отрицательными. Поскольку ожидается, что прогностическая оценка будет использоваться у постели больного во время подозрения или подтверждения бактериальной инфекции, но до получения результатов посевов, будут использоваться все пациенты (положительные и отрицательные по посевам) из вышеупомянутых исследований. для разработки и внутренней и внешней проверки модели.

Переменная исхода Исходом будет инфекция, вызванная микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью, определенными в обоих исследованиях в соответствии с текущей рекомендацией: инфекция, вызванная микроорганизмом с приобретенной устойчивостью по крайней мере к одному антибиотику из трех разных семейств. Все случаи заражения культурой, дающей микроорганизмы с множественной лекарственной устойчивостью, будут классифицироваться как 1. Все культурально-отрицательные эпизоды инфекции вместе со всеми культурально-позитивными инфекциями без мультирезистентных микроорганизмов будут классифицироваться как 0 в основном анализе. При вторичном анализе для валидации будут исключены все культурально-отрицательные эпизоды инфекций.

Выборка и расчет размера выборки В обоих исследованиях выборка была последовательной. Что касается расчета размера выборки для разработки модели, будет использоваться эмпирическое правило. Несмотря на то, что существуют более современные предложения по приближению к размеру выборки для создания прогностических моделей, отсутствие предшествующей литературы в этой области не позволяет исследовательской группе получить необходимую информацию, которую требует этот новый метод. Таким образом, поскольку набор данных, который будет использоваться для разработки прогностической модели, содержит в общей сложности 253 события (заражение полирезистентными микроорганизмами), можно исследовать модель, начинающуюся с 13–25 параметров, учитывая, что эмпирическое правило предполагает включение 10 до 20 событий на параметр (EPP).

Распространенность микроорганизмов с множественной лекарственной устойчивостью составляет примерно 20% (253/1302) в наборе данных разработки. Будет использоваться экономная прогностическая модель с примерно 15 потенциальными параметрами. Размер выборки был рассчитан таким образом, чтобы MAPE (средняя абсолютная ошибка прогнозирования) составляла 0,05, коэффициент сокращения

Что касается размера выборки для внешней валидации, то литература более противоречива в отношении того, сколько событий необходимо и сколько событий не требуется. Учитывая, что провести внешнюю валидацию с помощью базы данных непросто, и что некоторые эксперты предполагают, что для этого необходимо не менее 100 событий и ни одного события, набор данных для валидации был сочтен адекватным, поскольку он содержит 103 события и значительно большее количество событий. количество несобытий.

Описательная и исследовательская статистика. В обоих исследованиях распространенность инфекций, вызванных мультирезистентными микроорганизмами, будет представлена ​​с 95% доверительным интервалом (ДИ) и будет оцениваться по всей популяции (положительные и отрицательные по культуре инфекции), а также только по подгруппа пациентов с культурально-положительными инфекциями.

Распределение потенциальных предикторов и результатов будет представлено для обеих групп с использованием среднего значения и стандартного отклонения (DS) или медианы и 25-75-го процентилей для числовых переменных, а также абсолютных чисел и процентов для категориальных переменных.

Распространенность инфекций полирезистентными микроорганизмами неодинакова в разных странах, регионах и даже в пределах одной страны и медицинских центров. Для каждой страны будет представлена ​​частота встречаемости микроорганизмов с множественной лекарственной устойчивостью, а также будут представлены описательные статистические данные. Это косвенный показатель частоты полирезистентных организмов в различных условиях и, следовательно, потенциально может быть связан с вероятностью инфицирования мультирезистентными микроорганизмами. Поскольку целью было разработать и проверить прогностическую модель, которую можно использовать в любых условиях, страны не будут рассматриваться в качестве прогностических факторов. Это потенциальное ограничение прогностической модели расширяет возможности разработки полезной модели, которая не ограничивается странами, включенными в это исследование.

Разработка прогностической модели. Все пациенты с полной информацией (полный анализ случая) относительно результатов исследования и потенциальных предикторов, включенных в набор данных для разработки, будут включены в разработку и внутреннюю проверку прогностической модели (Piano et al, DOI: 10.1053/j.gastro.2018.12. 00, N = 1302). Исследовательской группой будут предварительно отобраны следующие кандидаты-предикторы инфекций МДРО в соответствии с предыдущими публикациями, знаниями в данной области и мнением экспертов: возраст, пол, профилактика норфлоксацином, лечение рифаксимином, бета-блокаторы, предшествующие инвазивные_процедуры, MELD-Na, альбумин, интенсивная госпитализация, острая хроническая печеночная недостаточность, ОХПН, асцит, энцефалопатия, синдром системного воспалительного ответа, вазопрессоры, пневмония, инфекция мочевыводящих путей, спонтанный бактериальный перитонит.

Связь между каждым потенциальным предиктором и интересующим исходом будет оцениваться с помощью моделей логистической регрессии. Будут представлены отношения шансов (OR) с 95% CI. Будут изучены и включены в модель заранее заданные релевантные взаимодействия между парами предикторов-кандидатов, которые, как ожидается, будут иметь место в соответствии с предыдущими публикациями или знаниями в данной области. В случае отсутствия линейной связи между непрерывными предикторами и логарифмическими шансами инфицирования полирезистентными микроорганизмами используют многомерные дробные полиномы (MFP). Для этой цели будет использоваться команда STATA mfp, которая выполняет многопараметрическую логистическую регрессию с обратным пошаговым выбором для окончательного выбора предиктора, применяя информационные критерии Акаике (AIC) для удаления переменных вместе с созданием MFP. К AIC будет обращаться в STATA с использованием обратного исключения со значением p 0,157 в качестве прокси, поскольку STATA не будет выполнять это автоматически. Следующие предикторы, которые считаются имеющими большую клиническую значимость, должны быть включены в окончательную модель: терапевтическое применение антибиотиков в течение последних трех месяцев и тип инфекции. Гомоскедастичность будет исследована графически с помощью графика рассеяния стандартизованных остатков Пирсона по прогнозируемой вероятности заражения микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью. Коллинеарность предикторов будет исследована с помощью точечных диаграмм и коэффициентов корреляции. Экстремальные значения будут исследованы с помощью расстояния Кука.

Будет представлен полный линейный предиктор модели. Под полным линейным предиктором подразумевается то, что выделено в следующем уравнении: Логит (pi) = A + B1X1 + B2X2 +......+BnXn. Представление полного линейного предиктора является ключевым элементом для внешней проверки разработанная модель. Все коэффициенты будут представлены со своими стандартными ошибками, ОШ (95 ДИ) и значениями p. Индивидуальный линейный предиктор будет суммирован со средним значением и SD или медианой и процентилями 25%-75% и диапазонами. Равномерное сжатие будет применено к полному линейному предиктору, чтобы скорректировать оптимизм, а также будет представлено следующим образом: A1 + [ S* (B1X1 + B2X2 +......+BnXn.), где A1 — точка пересечения, переоцененная для обеспечения калибровки в целом, а S — коэффициент сжатия. Коэффициент однородной усадки — это наклон калибровки с поправкой на оптимизм, рассчитанный во время внутренней проверки начальной загрузки (поясняется ниже).

Качество подгонки разработанной модели будет исследовано со следующими оценками:

Оценка Бриера, которая колеблется от 0 до 0,25 (чем ниже, тем лучше подходит модель).

Nagelkerke’s R2 (чем выше, тем лучше подходит модель). Информационные критерии Акаике (чем ниже, тем лучше)

Кажущаяся валидация Кажущаяся валидация будет изучаться в исходном наборе данных без повторной выборки и оцениваться с помощью мер калибровки и дискриминации. Калибровка будет оцениваться с помощью наблюдаемого/ожидаемого соотношения, калибровочных графиков, калибровки в целом (CITL) и калибровочного наклона. Дискриминация будет оцениваться путем оценки площади под кривой ROC (также называемой C-индексом или C-статистикой при применении логистической регрессии). Кроме того, будет оцениваться диагностическая эффективность, сообщая о чувствительности, специфичности, положительных прогностических и отрицательных прогностических значениях различных точек отсечки или рисков бактериальной инфекции с множественной лекарственной устойчивостью.

Внутренняя проверка

Для внутренней проверки будет применена начальная загрузка с использованием 300 образцов одинакового размера, взятых с заменой из набора данных для разработки. Эта стратегия имитирует выборку из целевой популяции путем взятия исходного набора данных и случайного выбора единиц анализа (т. е. пациентов) с заменой до тех пор, пока не будет получен набор данных того же размера. Для каждого образца начальной загрузки модель создается с использованием тех же методов, которые описаны выше, и ее производительность оценивается с использованием исходного набора данных. Следующие шаги применяются для внутренней проверки с использованием начальной загрузки:

Создать бутстрап-выборку Разработать модель в бутстрап-выборке (используя те же методы, что и изначально) Рассчитать кажущуюся производительность (в бутстрап-выборке) и тестовую производительность (в исходных данных) Вычислить оптимизм для каждой оценки (кажущаяся — тест) Повторить шаги предыдущие шаги 300 раз, чтобы получить распределение оценок оптимизма. Вычислите средний оптимизм и скорректируйте оценки исходной модели: AUC, наклон калибровки и CITL.

Будет представлена ​​надежность выбора предикторов с использованием той же процедуры начальной загрузки. Надежность выбора прогноза — это процент выборок начальной загрузки, в которых конкретный предиктор остается в окончательной прогностической модели в соответствии с той же автоматической процедурой, которая использовалась для построения модели, деленная на общее количество выборок начальной загрузки. Надежность предикторов более 50% считается стабильной, и это убедительное доказательство, которое следует включить в окончательную модель.

Внешняя валидация прогностической модели. Все пациенты из набора данных внешней валидации (Marciano et al., NCT03919032, N=472) с полными данными о предикторах и результатах будут использоваться для внешней валидации с целью изучения переносимости прогностической модели. модель. Будет использоваться полный сокращенный линейный предиктор (т. е. бета-коэффициенты и точка пересечения) разработанной модели. Калибровка и различение будут оцениваться при внешней проверке прогностической модели. Калибровка будет оцениваться с помощью наблюдаемого/ожидаемого соотношения, калибровочных графиков, калибровки в целом (CITL) и калибровочного наклона. Дискриминация будет оцениваться путем оценки площади под ROC-кривой.

Анализ подгрупп Валидация будет повторена в качестве вторичного анализа, принимая во внимание только пациентов с инфекциями, положительными в культуре.

Управление отсутствующими данными Ожидается, что доля отсутствующих данных будет низкой, учитывая информацию, доступную из публикаций обеих групп или сообщений на научных встречах. Поскольку преобладающим механизмом отсутствия может быть «Отсутствует полностью случайно», будут рассматриваться полные случаи как случайная выборка всех наблюдений. При таком допущении весь анализ данных будет выполняться как полный анализ случая. Будет сообщено о количестве пропущенных значений.