Une étude du CAR-GPRC5D chez des patients atteints de myélome multiple en rechute/réfractaire ou de leucémie à plasmocytes

Critère d'intégration:

Les sujets doivent satisfaire à tous les critères suivants pour être inscrits à l'étude :

1. âgé de 18 à 75 ans, homme ou femme.

2. Les sujets ont déjà reçu au moins 3 lignes de traitement, y compris une chimiothérapie à base d'inhibiteurs du protéasome (IP) et d'agents immunomodulateurs (IMiD).

   Selon la norme de consensus de l’International Myeloma Working Group (IMWG) (2016) sur le myélome multiple, la maladie est récidivante, a progressé ou est réfractaire, ou selon la norme de consensus de l’IMWG (2013) sur la leucémie à plasmocytes (Annexe 4), la maladie apparaît en rechute, en progrès ou réfractaire ;

3. Preuve de l'expression de GPRC5D dans la membrane cellulaire, telle que déterminée par une immunohistochimie validée (IHC) ou une cytométrie en flux du tissu tumoral (par exemple, biopsies de moelle osseuse ou plasmocytome).

4. Les sujets doivent avoir une maladie mesurable basée sur au moins l'un des paramètres suivants :

   1. La proportion de plasmocytes primitifs immatures ou monoclonaux détectés par cytologie de la moelle osseuse, biopsie de la moelle osseuse ou cytométrie en flux est ≥ 10 %.
   2. Protéine M sérique ≥ 10 g/L pour le type IgG, protéine M sérique ≥ 5 g/L pour les autres types, tels que IgA, IgD, IgM, IgE.
   3. Protéine M urinaire ≥ 200 mg/24 heures.
   4. Pour ceux dont la protéine M sérique ou urinaire ne répond pas aux critères mesurables mais au type de chaîne légère, chaîne légère libre de sérum (sFLC) : niveau de sFLC impliqué ≥ 10 mg/dL (100 mg/L) à condition que le rapport FLC sérique soit anormal.
   5. Chez les sujets atteints de myélome extramédullaire, s'il n'y a pas d'autres lésions évaluables, nécessiter des lésions extramédullaires d'un diamètre maximum ≥ 2 cm
5. Score de performance ECOG 0-2.
6. Espérance de vie estimée ≥ 12 semaines.

7. Les sujets doivent avoir une fonction organique adéquate :

   1. Hématologie : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1 × 10 ^ 9 / L (l'utilisation préalable d'un facteur de croissance est autorisée, mais les sujets ne doivent pas avoir reçu de traitement de soutien dans les 7 jours précédant l'examen de laboratoire) ; nombre absolu de lymphocytes (ALC) ≥0,3×10^9 /L ; plaquettes ≥40×10^9 /L (les sujets ne doivent pas avoir reçu de transfusion sanguine dans les 7 jours précédant l'examen de laboratoire) ; hémoglobine ≥60 g/L (les sujets ne doivent pas avoir reçu de transfusion de globules rouges [RBC] dans les 7 jours précédant l'examen de laboratoire ; l'utilisation d'érythropoïétine humaine recombinante est autorisée).
   2. Fonction hépatique : Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ; bilirubine sérique totale ≤ 1,5 × LSN.
   3. Fonction rénale : Taux de clairance de la créatinine (ClCr) calculé selon la formule Cockcroft-Gault ≥ 40 ml/min.
   4. Fonction de coagulation : Fibrinogène ≥ 1,0 g/L ; temps de céphaline activée (APTT) ≤ 1,5 × LSN, temps de Quick (PT) ≤ 1,5 × LSN.
   5. SpO2 > 91 %.
   6. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %.
8. Le sujet et son conjoint s'engagent à utiliser un outil contraceptif ou un médicament efficace (hors contraception pendant la période de sécurité) pendant un an à compter de la date du consentement éclairé du sujet jusqu'à la date de la perfusion de cellules CAR T.
9. Le sujet doit signer en personne le formulaire de consentement éclairé approuvé par le comité d'éthique avant de commencer toute procédure de sélection.

Critère d'exclusion:

La présence de l’un des éléments suivants exclura un sujet de l’inscription :

1. Sujets connus pour souffrir de GVHD ou nécessitant un traitement immunosuppresseur à long terme.

2. Les sujets ont reçu un traitement anticancéreux comme suit :

   anticorps monoclonal pour traiter le myélome multiple dans les 21 jours précédant la leucaphérèse, ou traitement cytotoxique ou inhibiteurs du protéasome dans les 14 jours précédant la leucaphérèse, ou agents immunomodulateurs dans les 7 jours précédant la leucaphérèse. ou des traitements antitumoraux autres que ceux listés ci-dessus dans les 30 jours précédant la leucaphérèse.

3. Sujets ayant reçu une dose thérapeutique de corticostéroïdes (définie comme de la prednisone ou équivalent > 20 mg) dans les 7 jours précédant le dépistage, à l'exception des alternatives physiologiques, de l'inhalation ou de l'utilisation topique.
4. Sujets souffrant d'hypertension qui ne peut être contrôlée par des médicaments.
5. Sujets atteints d'une maladie cardiaque grave : y compris, mais sans s'y limiter, un angor instable, un infarctus du myocarde (dans les 6 mois précédant le dépistage), une insuffisance cardiaque congestive (classification NYHA ≥III) et des arythmies sévères.
6. Les sujets atteints de maladies systémiques que l'enquêteur a jugées instables comprennent, sans toutefois s'y limiter, des maladies hépatiques et rénales graves ou des maladies métaboliques nécessitant un traitement médical.
7. Sujets présentant une deuxième tumeur maligne en plus du MM au cours des 5 années précédant le dépistage, exceptions à ce critère : carcinome cervical in situ traité avec succès et carcinome cutané basocellulaire ou épidermoïde non métastatique, cancer local de la prostate après chirurgie radicale et carcinome canalaire en situ du sein après une chirurgie radicale.
8. Sujets ayant des antécédents de transplantation d'organes.
9. Les sujets ont subi une intervention chirurgicale majeure dans les 2 semaines précédant la leucaphérèse ou prévoient de subir une intervention chirurgicale pendant l'étude ou dans les 2 semaines suivant le traitement à l'étude (à l'exclusion de l'anesthésie locale).
10. Les sujets ont participé à une autre étude clinique interventionnelle 1 mois avant de signer le consentement éclairé (ICF) ;
11. Les sujets présentant une infection active non contrôlée devaient recevoir un traitement systémique dans les 7 jours précédant le prélèvement par leucaphérèse (à l'exclusion de l'infection urogénitale de grade 2 # CTCAE et de l'infection des voies respiratoires supérieures).

12. Positif pour l'un des tests suivants :

    Antigène de surface (AgHBs) du virus de l'hépatite B (VHB) ou ADN du VHB positif et détectable pour les anticorps centraux de l'hépatite B dans le sang périphérique ; Anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) et ARN du virus de l'hépatite C dans le sang périphérique ; Anticorps contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH); ADN du cytomégalovirus (CMV); Anticorps de Treponema Pallidum

13. Femmes enceintes ou allaitantes.
14. Sujets souffrant d'une maladie mentale, d'un trouble de la conscience ou d'une maladie du système nerveux central
15. Autres conditions que les chercheurs considèrent comme inappropriées pour l'inclusion.