Uno studio su CAR-GPRC5D in pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario o leucemia plasmacellulare

Criterio di inclusione:

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere arruolati nello studio:

1. età compresa tra 18 e 75 anni, maschio o femmina.

2. I soggetti hanno avuto almeno 3 linee terapeutiche precedenti, inclusa la chemioterapia basata su inibitori del proteasoma (PI) e agenti immunomodulatori (IMiD).

   Secondo lo standard di consenso dell’International Myeloma Working Group (IMWG) (2016) sul mieloma multiplo, la malattia è recidivata, progredita o è refrattaria, o secondo lo standard di consenso dell’IMWG (2013) sulla leucemia plasmacellulare (Appendice 4), la malattia appare recidivo, progresso o refrattario;

3. Prova dell'espressione GPRC5D della membrana cellulare, come determinato mediante immunoistochimica (IHC) convalidata o citometria a flusso del tessuto tumorale (ad esempio, biopsie del midollo osseo o plasmocitoma).

4. I soggetti dovrebbero avere una malattia misurabile sulla base di almeno uno dei seguenti parametri:

   1. La percentuale di plasmacellule primitive immature o monoclonali rilevate mediante citologia del midollo osseo, biopsia del midollo osseo o citometria a flusso è ≥ 10%.
   2. Proteina M sierica ≥ 10 g/L per il tipo IgG, proteina M sierica ≥ 5 g/L per altri tipi, come IgA, IgD, IgM, IgE.
   3. Proteina M urinaria ≥ 200 mg/24 ore.
   4. Per coloro la cui proteina M sierica o urinaria non soddisfa i criteri misurabili ma il tipo di catena leggera, catene leggere libere sieriche (sFLC): livello di sFLC coinvolto ≥ 10 mg/dl (100 mg/l) a condizione che il rapporto FLC sierico sia anormale.
   5. Nei soggetti con mieloma extramidollare, se non sono presenti altre lesioni valutabili, necessitano di lesioni extramidollari con diametro massimo ≥ 2 cm
5. Punteggio delle prestazioni ECOG 0-2.
6. Aspettativa di vita stimata ≥ 12 settimane.

7. I soggetti devono avere una funzione organica adeguata:

   1. Ematologia: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1×10^9 /L (è consentito l'uso precedente del supporto del fattore di crescita, ma i soggetti non devono aver ricevuto un trattamento di supporto nei 7 giorni precedenti l'esame di laboratorio); conta linfocitaria assoluta (ALC) ≥0,3×10^9 /L; piastrine ≥40×10^9 /L (i soggetti non devono aver ricevuto supporto trasfusionale di sangue nei 7 giorni precedenti l'esame di laboratorio); emoglobina ≥ 60 g/L (i soggetti non devono aver ricevuto trasfusioni di globuli rossi [RBC] nei 7 giorni precedenti l'esame di laboratorio; è consentito l'uso di eritropoietina umana ricombinante).
   2. Funzionalità epatica: alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5×limite superiore della norma (ULN); bilirubina sierica totale ≤ 1,5×ULN.
   3. Funzionalità renale: tasso di clearance della creatinina (CrCl) calcolato secondo la formula di Cockcroft-Gault ≥ 40 ml/min.
   4. Funzione di coagulazione: fibrinogeno ≥ 1,0 g/L; tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5×ULN, tempo di protrombina (PT) ≤1,5×ULN.
   5. SpO2 > 91%.
   6. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%.
8. Il soggetto e il suo coniuge accettano di utilizzare uno strumento contraccettivo o un farmaco efficace (esclusa la contraccezione del periodo di sicurezza) per un anno dalla data del consenso informato del soggetto alla data dell'infusione di cellule CAR T.
9. Il soggetto deve firmare personalmente il modulo di consenso informato approvato dal comitato etico prima di iniziare qualsiasi procedura di screening.

Criteri di esclusione:

La presenza di uno dei seguenti elementi escluderà un soggetto dall'iscrizione:

1. Soggetti noti per avere GVHD o che necessitano di terapia immunosoppressiva a lungo termine.

2. I soggetti hanno ricevuto qualsiasi trattamento antitumorale come segue:

   anticorpo monoclonale per il trattamento del mieloma multiplo entro 21 giorni prima della leucaferesi, o terapia citotossica o inibitori del proteasoma entro 14 giorni prima della leucaferesi, o agenti immunomodulatori entro 7 giorni prima della leucaferesi. o trattamenti antitumorali diversi da quelli sopra elencati entro 30 giorni prima della leucaferesi.

3. Soggetti che ricevevano una dose terapeutica utilizzata di trattamento con corticosteroidi (definito come prednisone o equivalente > 20 mg) entro 7 giorni prima dello screening, ad eccezione delle alternative fisiologiche, per inalazione o uso topico.
4. Soggetti con ipertensione non controllabile dai farmaci.
5. Soggetti con malattie cardiache gravi: inclusi ma non limitati a angina instabile, infarto miocardico (entro 6 mesi prima dello screening), insufficienza cardiaca congestizia (classificazione NYHA ≥ III) e aritmie gravi.
6. I soggetti con malattie sistemiche che lo sperimentatore ha ritenuto instabili includono, ma non sono limitati a, gravi malattie epatiche e renali o metaboliche che richiedono cure mediche.
7. Soggetti con secondi tumori maligni oltre al MM negli ultimi 5 anni prima dello screening, eccezioni a questo criterio: carcinoma cervicale in situ trattato con successo e carcinoma cutaneo basocellulare o squamoso non metastatico, cancro della prostata locale dopo chirurgia radicale e carcinoma duttale in situ del seno dopo un intervento chirurgico radicale.
8. Soggetti con una storia di trapianto di organi.
9. I soggetti hanno subito un intervento chirurgico importante nelle 2 settimane precedenti la leucaferesi o pianificano di sottoporsi a un intervento chirurgico durante lo studio o entro 2 settimane dopo il trattamento in studio (esclusa l'anestesia locale).
10. I soggetti hanno partecipato ad un altro studio clinico interventistico 1 mese prima di firmare il consenso informato (ICF);
11. I soggetti con qualsiasi infezione attiva non controllata dovevano ricevere una terapia sistemica entro 7 giorni prima della raccolta della leucaferesi (escluse le infezioni urogenitali di grado 2 # CTCAE e le infezioni delle vie respiratorie superiori).

12. Positivo ad uno qualsiasi dei seguenti test:

    Antigene di superficie (HBsAg) del virus dell'epatite B (HBV) o anticorpo centrale dell'epatite B positivo e DNA dell'HBV rilevabile nel sangue periferico; Anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) e RNA del virus dell'epatite C nel sangue periferico; Anticorpo contro il virus dell'immunodeficienza umana (HIV); DNA del citomegalovirus (CMV); Anticorpo Treponema Pallido

13. Donne in gravidanza o in allattamento.
14. Soggetti con malattie mentali o disturbi della coscienza o malattie del sistema nervoso centrale
15. Altre condizioni che i ricercatori considerano inappropriate per l'inclusione.