En undersøgelse af CAR-GPRC5D hos patienter med recidiverende/refraktær myelomatose eller plasmacelleleukæmi

Inklusionskriterier:

Forsøgspersoner skal opfylde alle følgende kriterier for at blive tilmeldt undersøgelsen:

1. alder 18 til 75 år, mand eller kvinde.

2. Forsøgspersoner har haft mindst 3 tidligere behandlingslinjer, herunder kemoterapi baseret på proteasomhæmmere (PI'er) og immunmodulerende midler (IMiD'er).

   Ifølge International Myeloma Working Group (IMWG) konsensus (2016) standard om myelomatose, er sygdommen gentaget, udviklet sig eller er refraktær, eller ifølge IMWG konsensus (2013) standarden om plasmacelleleukæmi (bilag 4) er sygdommen vises tilbagefald, fremskridt eller refraktær;

3. Evidens for cellemembran-GPRC5D-ekspression, som bestemt ved en valideret immunhistokemi (IHC) eller flowcytometri af tumorvæv (f.eks. knoglemarvsbiopsier eller plasmacytom).

4. Forsøgspersonerne skal have målbar sygdom baseret på mindst én af følgende parametre:

   1. Andelen af ​​primitive umodne eller monoklonale plasmaceller påvist ved knoglemarvscytologi, knoglemarvsbiopsi eller flowcytometri er ≥ 10 %.
   2. Serum M-protein ≥ 10 g/L for IgG-type, serum M-protein ≥ 5 g/L for andre typer, såsom IgA, IgD, IgM, IgE.
   3. Urin M-protein ≥ 200 mg/24 timer.
   4. For dem, hvis serum eller urin M-protein ikke opfylder de målbare kriterier, men letkædetypen, serumfri let kæde (sFLC): involveret sFLC-niveau ≥ 10 mg/dL (100 mg/L), forudsat at serum-FLC-forholdet er unormalt.
   5. Hos forsøgspersoner med ekstramedullært myelom, hvis der ikke er andre evaluerbare læsioner, kræves ekstramedullære læsioner med en maksimal diameter på ≥2 cm
5. ECOG præstationsscore 0-2.
6. Estimeret forventet levetid ≥ 12 uger.

7. Forsøgspersoner skal have tilstrækkelig organfunktion:

   1. Hæmatologi: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1×10^9 /L (forudgående brug af vækstfaktorstøtte er tilladt, men forsøgspersoner må ikke have modtaget understøttende behandling inden for 7 dage før laboratorieundersøgelse); absolut lymfocyttal (ALC) ≥0,3×10^9/L; blodplader ≥40×10^9 /L (personer må ikke have modtaget blodtransfusionsstøtte inden for 7 dage før laboratorieundersøgelse); hæmoglobin ≥60 g/L (personer må ikke have modtaget transfusion af røde blodlegemer [RBC] inden for 7 dage før laboratorieundersøgelse; brug af rekombinant human erythropoietin er tilladt).
   2. Leverfunktion: Alanin aminotransferase (ALT) og aspartat aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × øvre normalgrænse (ULN); total serumbilirubin ≤ 1,5×ULN.
   3. Nyrefunktion: Kreatininclearance rate (CrCl) beregnet efter Cockcroft-Gaults formel ≥ 40 ml/min.
   4. Koagulationsfunktion: Fibrinogen ≥ 1,0 g/L; aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5×ULN, protrombintid (PT) ≤1,5×ULN.
   5. SpO2 > 91 %.
   6. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %.
8. Forsøgspersonen og hans/hendes ægtefælle er enige om at bruge et effektivt præventionsværktøj eller medicin (undtagen prævention i sikkerhedsperioden) i et år fra datoen for forsøgspersonens informerede samtykke til datoen for CAR T-celleinfusion.
9. Forsøgspersonen skal personligt underskrive den informerede samtykkeformular, der er godkendt af det etiske råd, før en screeningsprocedure påbegyndes.

Ekskluderingskriterier:

Tilstedeværelsen af ​​et eller flere af følgende vil udelukke et emne fra tilmelding:

1. Forsøgspersoner, der vides at have GVHD eller har behov for langvarig immunsuppressiv behandling.

2. Forsøgspersoner har modtaget enhver anti-kræftbehandling som følger:

   monoklonalt antistof til behandling af myelomatose inden for 21 dage før leukaferese, eller cytotoksisk terapi eller proteasomhæmmere inden for 14 dage før leukaferese, eller immunmodulerende midler inden for 7 dage før leukaferese. eller andre antitumorbehandlinger end de ovenfor anførte inden for 30 dage før leukaferese.

3. Forsøgspersoner, der modtog en brugt terapeutisk dosis kortikosteroidbehandling (defineret som prednison eller tilsvarende > 20 mg) inden for 7 dage før screening, undtagen for fysiologiske alternativer, inhalation eller lokal brug.
4. Personer med hypertension, som ikke kan kontrolleres med medicin.
5. Personer med alvorlig hjertesygdom: inklusive, men ikke begrænset til, ustabil angina, myokardieinfarkt (inden for 6 måneder før screening), kongestiv hjertesvigt (NYHA-klassifikation ≥III) og alvorlige arytmier.
6. Forsøgspersoner med systemiske sygdomme, som efterforskeren vurderede at være ustabile, omfatter, men er ikke begrænset til, alvorlige lever- og nyre- eller stofskiftesygdomme, der kræver medicinsk behandling.
7. Forsøgspersoner med anden malignitet ud over MM inden for de sidste 5 år før screeningen, undtagelser fra dette kriterium: succesfuldt behandlet cervikal carcinom in situ og ikke-metastatisk basal- eller pladecellehudcarcinom, lokal prostatacancer efter radikal kirurgi og ductal carcinom i situ af brystet efter radikal kirurgi.
8. Forsøgspersoner med en historie med organtransplantation.
9. Forsøgspersoner har fået en større operation inden for 2 uger før leukaferese eller planlægger at blive opereret under undersøgelsen eller inden for 2 uger efter undersøgelsesbehandlingen (undtagen lokalbedøvelse).
10. Forsøgspersoner deltog i en anden interventionel klinisk undersøgelse 1 måned før underskrivelse af det informerede samtykke (ICF);
11. Individer med enhver ukontrolleret aktiv infektion skal modtage systemisk behandling inden for 7 dage før leukafereseindsamling (eksklusive # CTCAE grad 2 urogenital infektion og øvre luftvejsinfektion).

12. Positiv for en af ​​følgende tests:

    Hepatitis B-virus (HBV) overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B-kerneantistofpositivt og påvisbart HBV-DNA i perifert blod; Hepatitis C virus (HCV) antistof og hepatitis C virus RNA i perifert blod; Human immundefekt virus (HIV) antistof; Cytomegalovirus (CMV) DNA; Treponema Pallidum antistof

13. Gravide eller ammende kvinder.
14. Personer med psykisk sygdom eller bevidsthedsforstyrrelse eller sygdom i centralnervesystemet
15. Andre forhold, som forskere anser for uhensigtsmæssige til inklusion.