Een onderzoek naar CAR-GPRC5D bij patiënten met recidiverend/refractair multipel myeloom of plasmacelleukemie

Inclusiecriteria:

Proefpersonen moeten aan alle volgende criteria voldoen om aan het onderzoek te kunnen deelnemen:

1. leeftijd 18 tot 75 jaar oud, man of vrouw.

2. De proefpersonen hebben ten minste drie eerdere therapielijnen gehad, waaronder chemotherapie op basis van proteasoomremmers (PI's) en immunomodulerende middelen (IMiD's).

   Volgens de consensusstandaard (2016) van de International Myeloma Working Group (IMWG) over multipel myeloom is de ziekte teruggekeerd, gevorderd of ongevoelig, of volgens de IMWG-consensus (2013) standaard over plasmacelleukemie (bijlage 4) is de ziekte lijkt terugval, vooruitgang of ongevoelig;

3. Bewijs van GPRC5D-expressie op celmembraan, zoals bepaald door een gevalideerde immunohistochemie (IHC) of flowcytometrie van tumorweefsel (bijv. beenmergbiopten of plasmacytoom).

4. De proefpersonen moeten een meetbare ziekte hebben op basis van ten minste een van de volgende parameters:

   1. Het aandeel primitieve onrijpe of monoklonale plasmacellen gedetecteerd door beenmergcytologie, beenmergbiopsie of flowcytometrie is ≥ 10%.
   2. Serum M-eiwit ≥ 10 g/l voor IgG-type, serum M-eiwit ≥ 5 g/l voor andere typen, zoals IgA, IgD, IgM, IgE.
   3. Urine M-eiwit ≥ 200 mg/24 uur.
   4. Voor degenen bij wie het serum- of urine-M-eiwit niet aan de meetbare criteria voldoet, maar aan het type lichte keten, serumvrije lichte keten (sFLC): betrokken sFLC-niveau ≥ 10 mg/dl (100 mg/l), op voorwaarde dat de serum-FLC-ratio abnormaal is.
   5. Als er bij personen met extramedullair myeloom geen andere evalueerbare laesies zijn, zijn extramedullaire laesies nodig met een maximale diameter van ≥2 cm
5. ECOG-prestatiescore 0-2.
6. Geschatte levensverwachting ≥ 12 weken.

7. Proefpersonen moeten een adequate orgaanfunctie hebben:

   1. Hematologie: Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1×10^9/l (eerder gebruik van groeifactorondersteuning is toegestaan, maar proefpersonen mogen binnen 7 dagen voorafgaand aan het laboratoriumonderzoek geen ondersteunende behandeling hebben gekregen); absoluut aantal lymfocyten (ALC) ≥0,3×10^9/l; bloedplaatjes ≥40×10^9/l (proefpersonen mogen binnen 7 dagen voorafgaand aan het laboratoriumonderzoek geen bloedtransfusieondersteuning hebben gekregen); hemoglobine ≥60 g/l (proefpersonen mogen binnen 7 dagen vóór het laboratoriumonderzoek geen transfusie van rode bloedcellen [RBC] hebben gekregen; het gebruik van recombinant humaan erytropoëtine is toegestaan).
   2. Leverfunctie: alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5×bovengrens van normaal (ULN); totaal serumbilirubine ≤ 1,5×ULN.
   3. Nierfunctie: Creatinineklaringssnelheid (CrCl) berekend volgens de Cockcroft-Gault-formule ≥ 40 ml/min.
   4. Stollingsfunctie: fibrinogeen ≥ 1,0 g/l; geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5×ULN, protrombinetijd (PT) ≤1,5×ULN.
   5. SpO2 > 91%.
   6. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥ 50%.
8. De proefpersoon en zijn/haar echtgeno(o)t(e) komen overeen een effectief anticonceptiemiddel of medicijn te gebruiken (met uitzondering van anticonceptie uit de veiligheidsperiode) gedurende één jaar vanaf de datum van de geïnformeerde toestemming van de proefpersoon tot de datum van de CAR T-celinfusie.
9. De proefpersoon moet het door de ethische commissie goedgekeurde formulier voor geïnformeerde toestemming persoonlijk ondertekenen voordat een screeningprocedure wordt gestart.

Uitsluitingscriteria:

De aanwezigheid van een van de volgende zaken sluit een onderwerp uit van inschrijving:

1. Proefpersonen waarvan bekend is dat ze GVHD hebben of die langdurige immunosuppressieve therapie nodig hebben.

2. De proefpersonen hebben de volgende antikankerbehandelingen ondergaan:

   monoklonaal antilichaam voor de behandeling van multipel myeloom binnen 21 dagen vóór leukaferese, of cytotoxische therapie of proteasoomremmers binnen 14 dagen vóór leukaferese, of immunomodulerende middelen binnen 7 dagen vóór leukaferese. of andere antitumorbehandelingen dan hierboven vermeld binnen 30 dagen vóór leukaferese.

3. Proefpersonen die binnen 7 dagen vóór de screening een gebruikte therapeutische dosis corticosteroïdenbehandeling (gedefinieerd als prednison of equivalent > 20 mg) kregen, behalve voor fysiologische alternatieven, inhalatie of lokaal gebruik.
4. Personen met hypertensie die niet onder controle kan worden gehouden met medicijnen.
5. Personen met een ernstige hartaandoening: inclusief maar niet beperkt tot instabiele angina, myocardinfarct (binnen 6 maanden voorafgaand aan screening), congestief hartfalen (NYHA-classificatie ≥III) en ernstige aritmieën.
6. Onderwerpen met systemische ziekten waarvan de onderzoeker heeft vastgesteld dat ze instabiel zijn, omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ernstige lever- en nier- of stofwisselingsziekten die medische behandeling vereisen.
7. Proefpersonen met tweede maligniteiten naast MM in de afgelopen 5 jaar vóór de screening, uitzonderingen op dit criterium: met succes behandeld baarmoederhalscarcinoom in situ en niet-gemetastaseerd basaal of plaveiselcelhuidcarcinoom, lokale prostaatkanker na radicale chirurgie en ductaal carcinoom bij situ van de borst na een radicale operatie.
8. Onderwerpen met een voorgeschiedenis van orgaantransplantatie.
9. De proefpersonen hebben binnen 2 weken voorafgaand aan de leukaferese een grote operatie ondergaan of zijn van plan een operatie te ondergaan tijdens het onderzoek of binnen 2 weken na de onderzoeksbehandeling (met uitzondering van lokale anesthesie).
10. De proefpersonen namen 1 maand vóór de ondertekening van de geïnformeerde toestemming (ICF) deel aan een ander interventioneel klinisch onderzoek;
11. Proefpersonen met een ongecontroleerde actieve infectie moesten systemische therapie krijgen binnen 7 dagen vóór de leukafereseverzameling (met uitzondering van # CTCAE graad 2 urogenitale infectie en infectie van de bovenste luchtwegen).

12. Positief voor een van de volgende tests:

    Hepatitis B-virus (HBV) oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis B-kernantilichaam-positief en detecteerbaar HBV-DNA in perifeer bloed; Hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam en hepatitis C-virus-RNA in perifeer bloed; Antilichaam tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV); Cytomegalovirus (CMV) DNA; Treponema Pallidum-antilichaam

13. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
14. Onderwerpen met een psychische aandoening of bewustzijnsstoornis of een ziekte van het centrale zenuwstelsel
15. Andere omstandigheden die onderzoekers ongepast achten voor opname.