Eine Studie zu CAR-GPRC5D bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom oder Plasmazell-Leukämie

Einschlusskriterien:

Die Probanden müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden:

1. Alter 18 bis 75 Jahre, männlich oder weiblich.

2. Die Probanden hatten zuvor mindestens drei Therapielinien erhalten, darunter eine Chemotherapie auf Basis von Proteasom-Inhibitoren (PIs) und immunmodulatorischen Wirkstoffen (IMiDs).

   Gemäß dem Konsensstandard (2016) der International Myeloma Working Group (IMWG) zum multiplen Myelom ist die Krankheit erneut aufgetreten, fortgeschritten oder refraktär, oder gemäß dem Konsensstandard (2013) der IMWG (2013) zur Plasmazellleukämie (Anhang 4) ist die Krankheit erscheint rückfällig, fortschreitend oder refraktär;

3. Nachweis der Zellmembran-GPRC5D-Expression, bestimmt durch eine validierte Immunhistochemie (IHC) oder Durchflusszytometrie von Tumorgewebe (z. B. Knochenmarksbiopsien oder Plasmozytom).

4. Die Probanden sollten eine messbare Krankheit haben, die auf mindestens einem der folgenden Parameter basiert:

   1. Der Anteil primitiver unreifer oder monoklonaler Plasmazellen, die mittels Knochenmarkszytologie, Knochenmarksbiopsie oder Durchflusszytometrie nachgewiesen werden, beträgt ≥ 10 %.
   2. Serum-M-Protein ≥ 10 g/L für den IgG-Typ, Serum-M-Protein ≥ 5 g/L für andere Typen, wie IgA, IgD, IgM, IgE.
   3. Urin-M-Protein ≥ 200 mg/24 Stunden.
   4. Für diejenigen, deren Serum- oder Urin-M-Protein nicht die messbaren Kriterien, sondern den Typ der leichten Kette, der freien Leichtkette im Serum (sFLC), erfüllt: betroffener sFLC-Wert ≥ 10 mg/dl (100 mg/l), vorausgesetzt, das Serum-FLC-Verhältnis ist abnormal.
   5. Bei Patienten mit extramedullärem Myelom sind extramedulläre Läsionen mit einem maximalen Durchmesser von ≥2 cm erforderlich, wenn keine anderen auswertbaren Läsionen vorliegen
5. ECOG-Leistungsbewertung 0-2.
6. Geschätzte Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.

7. Die Probanden sollten über eine ausreichende Organfunktion verfügen:

   1. Hämatologie: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1×10^9 /L (die vorherige Verwendung von Wachstumsfaktorunterstützung ist zulässig, die Probanden dürfen jedoch innerhalb von 7 Tagen vor der Laboruntersuchung keine unterstützende Behandlung erhalten haben); absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥0,3×10^9 /L; Blutplättchen ≥40×10^9 /L (die Probanden dürfen innerhalb von 7 Tagen vor der Laboruntersuchung keine Bluttransfusionsunterstützung erhalten haben); Hämoglobin ≥60 g/L (die Probanden dürfen innerhalb von 7 Tagen vor der Laboruntersuchung keine Transfusion roter Blutkörperchen [RBC] erhalten haben; die Verwendung von rekombinantem menschlichem Erythropoietin ist zulässig).
   2. Leberfunktion: Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5×Obergrenze des Normalwerts (ULN); Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5×ULN.
   3. Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance-Rate (CrCl), berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel ≥ 40 ml/min.
   4. Gerinnungsfunktion: Fibrinogen ≥ 1,0 g/L; Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5×ULN, Prothrombinzeit (PT) ≤1,5×ULN.
   5. SpO2 > 91 %.
   6. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %.
8. Der Proband und sein/ihr Ehepartner vereinbaren, ein wirksames Verhütungsmittel oder Medikament (mit Ausnahme der Empfängnisverhütung in der Sicherheitsperiode) für ein Jahr vom Datum der Einverständniserklärung des Probanden bis zum Datum der CAR-T-Zell-Infusion zu verwenden.
9. Der Proband muss die von der Ethikkommission genehmigte Einverständniserklärung persönlich unterzeichnen, bevor er mit einem Screening-Verfahren beginnt.

Ausschlusskriterien:

Das Vorliegen einer der folgenden Voraussetzungen führt zum Ausschluss eines Fachs von der Einschreibung:

1. Personen, bei denen bekannt ist, dass sie an GVHD leiden oder die eine langfristige immunsuppressive Therapie benötigen.

2. Die Probanden haben eine der folgenden Krebsbehandlungen erhalten:

   monoklonaler Antikörper zur Behandlung des multiplen Myeloms innerhalb von 21 Tagen vor der Leukapherese oder zytotoxische Therapie oder Proteasom-Inhibitoren innerhalb von 14 Tagen vor der Leukapherese oder immunmodulatorische Mittel innerhalb von 7 Tagen vor der Leukapherese. oder andere als die oben aufgeführten Antitumorbehandlungen innerhalb von 30 Tagen vor der Leukapherese.

3. Probanden, die innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening eine gebrauchte therapeutische Dosis einer Kortikosteroidbehandlung (definiert als Prednison oder Äquivalent > 20 mg) erhielten, mit Ausnahme von physiologischen Alternativen, Inhalation oder topischer Anwendung.
4. Personen mit Bluthochdruck, der nicht durch Medikamente kontrolliert werden kann.
5. Personen mit schwerer Herzerkrankung: einschließlich, aber nicht beschränkt auf instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt (innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening), Herzinsuffizienz (NYHA-Klassifikation ≥III) und schwere Arrhythmien.
6. Zu den Patienten mit systemischen Erkrankungen, die der Prüfer als instabil einstufte, gehören unter anderem schwere Leber- und Nierenerkrankungen oder Stoffwechselerkrankungen, die eine medizinische Behandlung erfordern.
7. Probanden mit Zweitmalignitäten zusätzlich zu MM innerhalb der letzten 5 Jahre vor dem Screening, Ausnahmen von diesem Kriterium: erfolgreich behandeltes Zervixkarzinom in situ und nicht metastasiertes Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, lokaler Prostatakrebs nach radikaler Operation und duktales Karzinom in situ der Brust nach radikaler Operation.
8. Personen mit einer Vorgeschichte von Organtransplantationen.
9. Die Probanden haben sich innerhalb von 2 Wochen vor der Leukapherese einer größeren Operation unterzogen oder planen, sich während der Studie oder innerhalb von 2 Wochen nach der Studienbehandlung (ausgenommen Lokalanästhesie) einer Operation zu unterziehen.
10. Die Probanden nahmen einen Monat vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF) an einer anderen interventionellen klinischen Studie teil;
11. Patienten mit einer unkontrollierten aktiven Infektion mussten innerhalb von 7 Tagen vor der Entnahme der Leukapherese eine systemische Therapie erhalten (ausgenommen # CTCAE-Grad-2-Urogenitalinfektion und Infektion der oberen Atemwege).

12. Positiv bei einem der folgenden Tests:

    Hepatitis-B-Virus (HBV)-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Kernantikörper-positive und nachweisbare HBV-DNA im peripheren Blut; Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper und Hepatitis-C-Virus-RNA im peripheren Blut; Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV); Cytomegalovirus (CMV)-DNA; Treponema Pallidum-Antikörper

13. Schwangere oder stillende Frauen.
14. Personen mit psychischen Erkrankungen oder Bewusstseinsstörungen oder Erkrankungen des Zentralnervensystems
15. Andere Bedingungen, die Forscher für eine Aufnahme als ungeeignet erachten.