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Traitement des cardiomyopathies non ischémiques par vésicules extracellulaires intraveineuses de cellules progénitrices cardiovasculaires (SECRET-HF)

22 septembre 2023 mis à jour par: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Traitement des cardiomyopathies dilatées non ischémiques par perfusions intraveineuses du sécrétome enrichi en vésicules extracellulaires de cellules progénitrices cardiovasculaires

L'objectif de cet essai clinique est d'évaluer l'innocuité et l'efficacité de trois injections intraveineuses du sécrétome extracellulaire enrichi en vésicules de cellules progénitrices cardiovasculaires chez des patients sévèrement symptomatiques présentant un dysfonctionnement ventriculaire gauche (VG) réfractaire aux médicaments secondaire à une cardiomyopathie dilatée non ischémique. Les principales questions auxquelles il vise à répondre sont :

  • Ces injections répétées sont-elles sûres et bien tolérées ?
  • Améliorent-ils la fonction cardiaque et, si oui, dans quelle mesure ?

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'objectif global de cette étude est d'évaluer l'innocuité et l'efficacité d'injections intraveineuses répétées du sécrétome de cellules progénitrices cardiovasculaires chez des patients sévèrement symptomatiques présentant une dysfonction ventriculaire gauche (VG) réfractaire aux médicaments secondaire à une cardiomyopathie dilatée non ischémique.

La justification et la conception de cet essai reposent sur trois hypothèses principales :

  1. La capacité de réparation tissulaire des cellules transplantées peut être dupliquée par la délivrance des vésicules extracellulaires (VE) qu'elles sécrètent.
  2. La plus grande efficacité thérapeutique semble être obtenue en utilisant des cellules sécrétrices engagées dans la même lignée que celles du tissu à réparer, d'où l'utilisation de cellules progénitrices cardiovasculaires comme source du sécrétome enrichi en EV.
  3. Tirer parti des bénéfices des cellules, ou de leurs produits sécrétés, par des administrations répétées nécessite une approche non invasive, ce qui souligne l'intérêt potentiel de l'approche intraveineuse.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

12

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 80 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  1. Entre 18 et 80 ans
  2. Consentement éclairé écrit signé
  3. Affiliation à la Sécurité sociale française ;
  4. Cardiomyopathie dilatée définie par un VG dilaté avec une FE réduite ≤ 40 % à l'échocardiographie et/ou à l'imagerie CMR, inexpliquée par une surcharge de pression ou de volume (hypertension artérielle sévère ou maladie valvulaire importante), une maladie coronarienne (évaluée par coronarographie) ou une maladie systémique; en cas de cardiomyopathie induite par la chimiothérapie, les patients doivent avoir une période d'au moins deux ans d'état clinique sans cancer* et une faible probabilité estimée de récidive (≤ 30 % à 5 ans), telle que déterminée par un oncologue, en fonction de la tumeur type, réponse au traitement et bilan métastatique négatif au moment du diagnostic (*à l'exception du carcinome in situ ou du cancer basocellulaire et épidermoïde de la peau entièrement réséqué) ;
  5. Classe III de la NYHA malgré une insuffisance cardiaque optimale.
  6. Taux plasmatique de peptide natriurétique de type B (BNP) > 150 pg/mL ou pro-BNP N-terminal (NT-proBNP) ≥ 400 pg/mL ;
  7. Pour les femmes en âge de procréer, une contraception efficace telle qu'une contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) ou une contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation et pour les hommes une contraception efficace telle qu'un préservatif, pendant le traitement et jusqu'à la fin de la exposition, soit jusqu'à 3 mois après la fin du traitement.

Critère d'exclusion:

  1. Implantation d'un dispositif de thérapie de resynchronisation cardiaque ou d'une unité ICD au cours des 3 derniers mois ;
  2. Insuffisance cardiaque en phase terminale avec FE réduite (HFrEF) définie comme les patients atteints de stade D de l'American College of Cardiology Foundation/American Heart Association (ACCF/AHA) (candidats à des interventions spécialisées, y compris la transplantation cardiaque et l'assistance mécanique) ou d'IC ​​terminale (IC avancée avec mauvaise réponse à toutes les formes de traitement, hospitalisations fréquentes et espérance de vie < 12 mois)
  3. Patients traités par des agents inotropes pendant la période de 1 mois précédant l'inclusion ;
  4. Insuffisance cardiaque aiguë (quelle qu'en soit la cause);
  5. Insuffisance cardiaque causée par une maladie valvulaire cardiaque, une hypertension non traitée ou une maladie coronarienne documentée avec des lésions pouvant expliquer la cardiomyopathie ;
  6. Cardiomyopathie due à une cause réversible, par ex. maladie endocrinienne, abus d'alcool ou de drogues, myocardite, Tako-Tsubo ou arythmies ;
  7. Cardiomyopathie due à une maladie syndromique/systémique (par ex. dystrophie musculaire de Duchenne, troubles immunitaires/inflammatoires/infiltrants [amylose, hémochromatose]);
  8. Si cardiomyopathie post-chimiothérapie : antécédents de radiothérapie ET signes de physiologie constrictive ; une tomodensitométrie de base ou une CMR montrant une nouvelle tumeur ou une lymphadénopathie suspecte suscitant des inquiétudes quant à la malignité ; un traitement par trastuzumab au cours des 3 derniers mois ;
  9. Chirurgie cardiaque antérieure ;
  10. AVC récent (au cours des 3 derniers mois);
  11. Présence documentée d'un thrombus VG connu, d'une dissection aortique ou d'un anévrisme aortique ;
  12. Tachycardie ventriculaire incontrôlée définie par une tachycardie ventriculaire soutenue, y compris un orage électrique et une tachycardie ventriculaire incessante sans réponse aux médicaments antiarythmiques ; Lancement du défibrillateur automatique interne dans les 30 jours précédant la première perfusion ;
  13. Antécédents de réactions allergiques médicamenteuses ou d'allergie de tout type ayant nécessité un traitement ;
  14. Contre-indication aux corticoïdes ou aux antihistaminiques ;
  15. Contre-indication au gadotérate de méglumine s'il sera utilisé avec le CMR ;
  16. Maladie hématologique : anémie (hématocrite < 25 %), leucopénie (leucocytes < 2 500/μL) ou thrombocytopénie (thrombocytes < 100 000/μL) ; les troubles myéloprolifératifs, le syndrome myélodysplasique, la leucémie aiguë ou chronique et les dyscrasies plasmocytaires (myélome multiple) ;
  17. Coagulopathie non due à une cause réversible ;
  18. Diminution de la capacité fonctionnelle pour d'autres raisons telles que : maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) avec volume expiratoire maximal (VEMS) <1 L/min, claudication modérée à sévère ou obésité morbide ;
  19. Diabète avec glycémie mal contrôlée et/ou signes de rétinopathie proliférative ;
  20. Insuffisance rénale dépendante de la dialyse ;
  21. Troubles auto-immuns ou traitement immunosuppresseur en cours ;
  22. Antécédents de greffe d'organe ou de traitement cellulaire ;
  23. Positivité sérique pour le VIH, l'hépatite BsAg ou l'hépatite C virémique ;
  24. Patiente enceinte, allaitante ou en âge de procréer et n'utilisant pas de contraception efficace ;
  25. Infection active ;
  26. Allergie connue aux aminoglycosides;
  27. Patient sous protection légale (tutelle);
  28. Participation à un autre essai interventionnel ;
  29. Espérance de vie inférieure à un an.
  30. Contre-indication au 18FDG-PETscan

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Groupe traité

Un maximum de 12 patients seront inclus dans l'étude selon une conception à doses croissantes :

  • La cohorte 1 (4 patients) recevra 20x10E9 particules/kg pour chaque perfusion, avec un total de 3 perfusions, pour une dose cumulée de 60x10E9 particules/kg ;
  • Cohorte 2 : en l'absence de problèmes de sécurité dans la Cohorte 1, 8 patients recevront 40x10E9 particules/kg pour chaque perfusion, avec un total de 3 perfusions, pour une dose cumulée de 120x10E9 particules/kg.
Biologique: Sécrétome enrichi en vésicules extracellulaires de cellules progénitrices cardiovasculaires différenciées à partir de cellules souches pluripotentes induites
Infusions intraveineuses répétées (X3) du sécrétome enrichi en vésicules extracellulaires de cellules progénitrices cardiovasculaires (différenciées des cellules souches pluripotentes induites humaines)

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Événements indésirables graves
Délai: 10 semaines après le début du traitement : 6 semaines de traitement et 4 semaines de suivi après la dernière perfusion d'IMP.
Nombre d'événements indésirables potentiellement graves (EIG)/Réactions attribués au traitement expérimental : décès (cardiovasculaire ou de toute cause), hospitalisation pour aggravation de l'insuffisance cardiaque, syndrome coronarien aigu (y compris l'infarctus du myocarde), arythmies auriculaires et ventriculaires soutenues, accident vasculaire cérébral ischémique , réactions immuno-allergiques ou infectieuses aux perfusions intraveineuses de l'IMP, et tout autre effet indésirable potentiel détecté et corroboré par la présentation clinique, les examens de laboratoire et l'analyse d'images.
10 semaines après le début du traitement : 6 semaines de traitement et 4 semaines de suivi après la dernière perfusion d'IMP.

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Validation de la bioactivité du sécrétome enrichi en EV par prolifération de cellules endothéliales vasculaires humaines.
Délai: 12 mois
Bioactivité de l'IMP (tests de puissance) évaluée par la prolifération des cellules endothéliales vasculaires humaines évaluée par BrdU (>20% par rapport au contrôle).
12 mois
Validation de la bioactivité du sécrétome enrichi en EV par activation de cellules mononucléaires allogéniques du sang périphérique.
Délai: 12 mois
Bioactivité de l'IMP (tests de puissance) évaluée par l'activation des cellules mononucléaires allogéniques du sang périphérique évaluée par la sécrétion d'IL-2 et d'IFNγ (absence d'augmentation de la sécrétion par rapport au contrôle).
12 mois
Validation de la bioactivité du sécrétome enrichi en EV
Délai: 12 mois
Bioactivité de l'IMP (tests de puissance) évaluée par dégranulation de cellules Natural Killer évaluée par l'expression de CD107 (par rapport à un témoin négatif).
12 mois
Evaluation des effets de l'IMP sur les réponses immunitaires et inflammatoires à 3 semaines après le début du traitement.
Délai: 3 semaines après le début du traitement.
Détection des anticorps spécifiques du donneur avant la deuxième perfusion de sécrétome.
3 semaines après le début du traitement.
Evaluation des effets de l'IMP sur les réponses immunitaires et inflammatoires à 6 semaines après le début du traitement.
Délai: 6 semaines après le début du traitement.
Détection des anticorps spécifiques du donneur avant la troisième perfusion de sécrétome.
6 semaines après le début du traitement.
Evaluation des effets de l'IMP sur les réponses immunitaires et inflammatoires à 10 semaines après le début du traitement.
Délai: 10 semaines après le début du traitement.
Détection des anticorps spécifiques du donneur 28 jours après la dernière perfusion de sécrétome.
10 semaines après le début du traitement.
Evaluation des effets de l'IMP sur les réponses immunitaires et inflammatoires à 6 mois après la dernière perfusion de sécrétome.
Délai: 6 mois après la dernière perfusion de sécrétome.
Détection d'anticorps spécifiques au donneur à 6 mois après la dernière perfusion de sécrétome si des DSA sont détectés au point d'étude de 28 jours après le traitement à un MFI ≥ 5 000.
6 mois après la dernière perfusion de sécrétome.
Réponse inflammatoire aux perfusions d'IMP
Délai: 28 jours, 6 et 12 mois après la troisième perfusion
Évaluation des taux sanguins d'interleukines, de protéine C-réactive et de cellules immunitaires.
28 jours, 6 et 12 mois après la troisième perfusion
Surveillance des événements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE)
Délai: 28 jours après la dernière perfusion IMP et ensuite jusqu'à 1 an après la fin du traitement
MACE incluant décès cardiaque, réhospitalisation pour insuffisance cardiaque, syndromes coronariens aigus, AVC ischémique et arythmies ventriculaires au cours du suivi d'un an.
28 jours après la dernière perfusion IMP et ensuite jusqu'à 1 an après la fin du traitement
Modifications de la fonction VG évaluées par la NYHA 28 jours après la fin du traitement.
Délai: 28 jours après la fin du traitement.
Classe fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA).
28 jours après la fin du traitement.
Modifications de la fonction VG évaluées par la NYHA à 6 mois après la fin du traitement.
Délai: 6 mois après la fin du traitement.
Classe fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA).
6 mois après la fin du traitement.
Modifications de la fonction VG évaluées par la NYHA 12 mois après la fin du traitement.
Délai: 12 mois après la fin du traitement.
Classe fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA).
12 mois après la fin du traitement.
Modifications de la fonction VG évaluées par le questionnaire Minnesota Living With Heart Failure à 6 mois après la fin du traitement.
Délai: 6 mois après la fin du traitement.
Qualité de vie évaluée par le questionnaire Minnesota Living With Heart Failure.
6 mois après la fin du traitement.
Modifications de la fonction VG évaluées par le questionnaire Minnesota Living With Heart Failure à 12 mois après la fin du traitement.
Délai: 12 mois après la fin du traitement.
Qualité de vie évaluée par le questionnaire Minnesota Living With Heart Failure.
12 mois après la fin du traitement.
Modifications de la fonction VG évaluées par la fraction d'éjection VG à 28 jours après la fin du traitement.
Délai: 28 jours après la fin du traitement.
Mesures de la fraction d'éjection LV (EF%) par échocardiographie Doppler.
28 jours après la fin du traitement.
Modifications de la fonction VG évaluées par la fraction d'éjection VG à 6 mois après la fin du traitement.
Délai: 6 mois après la fin du traitement.
Mesures de la fraction d'éjection LV (EF%) par échocardiographie Doppler.
6 mois après la fin du traitement.
Modifications de la fonction VG évaluées par la fraction d'éjection VG à 12 mois après la fin du traitement.
Délai: 12 mois après la fin du traitement.
Mesures de la fraction d'éjection LV (EF%) par échocardiographie Doppler.
12 mois après la fin du traitement.
Modifications de la fonction VG évaluées par les volumes VG à 28 jours après la fin du traitement.
Délai: 28 jours après la fin du traitement.
Volumes VG ml/m2 par échocardiographie Doppler.
28 jours après la fin du traitement.
Modifications de la fonction VG évaluées par les volumes VG à 6 mois après la fin du traitement.
Délai: 6 mois après la fin du traitement.
Volumes VG ml/m2 par échocardiographie Doppler.
6 mois après la fin du traitement.
Modifications de la fonction VG évaluées par les volumes VG à 12 mois après la fin du traitement.
Délai: 12 mois après la fin du traitement.
Volumes VG ml/m2 par échocardiographie Doppler.
12 mois après la fin du traitement.
Modifications de la fonction VG évaluées par la déformation longitudinale globale du VG à 28 jours après la fin du traitement.
Délai: 28 jours après la fin du traitement.
Déformation longitudinale globale VG (%) par échocardiographie Doppler.
28 jours après la fin du traitement.
Modifications de la fonction VG évaluées par la déformation longitudinale globale du VG à 6 mois après la fin du traitement.
Délai: 6 mois après la fin du traitement.
Déformation longitudinale globale VG (%) par échocardiographie Doppler.
6 mois après la fin du traitement.
Modifications de la fonction VG évaluées par la déformation longitudinale globale du VG à 12 mois après la fin du traitement.
Délai: 12 mois après la fin du traitement.
Déformation longitudinale globale VG (%) par échocardiographie Doppler.
12 mois après la fin du traitement.
Modifications de la fonction VG évaluées par la fraction d'éjection VG (%) par résonance magnétique cardiaque à 6 mois après la fin du traitement.
Délai: 6 mois après la fin du traitement.
Mesures de la fraction d'éjection LV (%) par résonance magnétique cardiaque.
6 mois après la fin du traitement.
Modifications de la fonction VG évaluées par la fraction d'éjection VG (%) par résonance magnétique cardiaque à 12 mois après la fin du traitement.
Délai: 12 mois après la fin du traitement.
Mesures de la fraction d'éjection LV (%) par résonance magnétique cardiaque.
12 mois après la fin du traitement.
Modifications de la fonction VG évaluées par les volumes VG (ml/m2) par résonance magnétique cardiaque 6 mois après la fin du traitement.
Délai: 6 mois après la fin du traitement.
Volumes LV (ml/m2) par Résonance Magnétique Cardiaque (CMR).
6 mois après la fin du traitement.
Modifications de la fonction VG Modifications de la fonction VG évaluées par les volumes VG (ml/m2) par résonance magnétique cardiaque 12 mois après la fin du traitement.
Délai: 12 mois après la fin du traitement.
Volumes LV (ml/m2) par Résonance Magnétique Cardiaque (CMR).
12 mois après la fin du traitement.
Modifications de la fonction VG évaluées par la présence/l'étendue du rehaussement tardif du myocarde à 6 mois après la fin du traitement.
Délai: 6 mois après la fin du traitement.
Présence/étendue du rehaussement tardif myocardique après administration de gadolinium, en l'absence de contre-indication, par Résonance Magnétique Cardiaque.
6 mois après la fin du traitement.
Modifications de la fonction VG évaluées par la présence/l'étendue du rehaussement tardif du myocarde à 12 mois après la fin du traitement.
Délai: 12 mois après la fin du traitement.
Présence/étendue du rehaussement tardif myocardique après administration de gadolinium, en l'absence de contre-indication, par Résonance Magnétique Cardiaque.
12 mois après la fin du traitement.
Modifications de la fonction VG évaluées par la consommation maximale d'oxygène à 6 mois après la fin du traitement.
Délai: 6 mois après la fin du traitement.
Consommation maximale d'oxygène à l'effort (mL/min/kg).
6 mois après la fin du traitement.
Modifications de la fonction VG évaluées par la consommation maximale d'oxygène à 12 mois après la fin du traitement.
Délai: 12 mois après la fin du traitement.
Consommation maximale d'oxygène à l'effort (mL/min/kg).
12 mois après la fin du traitement.
Modifications de la fonction LV évaluées par les taux plasmatiques de peptides natriurétiques à 28 jours après la fin du traitement.
Délai: 28 jours après la fin du traitement.
Taux plasmatiques de peptides natriurétiques (BNP ou NT-ProBNP en pg/mL).
28 jours après la fin du traitement.
Modifications de la fonction LV évaluées par les taux plasmatiques de peptides natriurétiques à 6 mois après la fin du traitement.
Délai: 6 mois après la fin du traitement.
Taux plasmatiques de peptides natriurétiques (BNP ou NT-ProBNP en pg/mL).
6 mois après la fin du traitement.
Modifications de la fonction LV évaluées par les taux plasmatiques de peptides natriurétiques à 12 mois après la fin du traitement.
Délai: 12 mois après la fin du traitement.
Taux plasmatiques de peptides natriurétiques (BNP ou NT-ProBNP en pg/mL).
12 mois après la fin du traitement.
Événements indésirables graves
Délai: 12 mois
Nombre d'événements indésirables potentiellement graves (EIG-T)/réactions attribués au traitement expérimental (critère principal) jusqu'à 12 mois.
12 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Collaborateurs

Ministry of Health, France

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Philippe Menasché, MD, PhD, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

31 mai 2023

Achèvement primaire (Estimé)

15 août 2025

Achèvement de l'étude (Estimé)

15 juillet 2026

Dates d'inscription aux études

Première soumission

20 février 2023

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

7 mars 2023

Première publication (Réel)

17 mars 2023

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

25 septembre 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

22 septembre 2023

Dernière vérification

1 septembre 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • APHP200034
  • 2022-001844-75 (Numéro EudraCT)
  • PHRC-19-0330 (Autre subvention/numéro de financement: French ministry of health)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

Les données individuelles des participants (DPI) qui sous-tendent les résultats dans la publication pourraient être partagées. Les IPD détaillées dans le protocole d'une méta-analyse planifiée pourraient être partagées

Délai de partage IPD

Un an après la dernière publication

Critères d'accès au partage IPD

Le partage des données doit être accepté par le promoteur et le PI sur la base d'un projet scientifique et d'une implication scientifique de l'équipe du PI. La collaboration sera encouragée.

Le partage des données doit respecter les ententes conclues avec les bailleurs de fonds. Les équipes souhaitant obtenir un IPD doivent rencontrer le sponsor et l'équipe IP pour présenter l'objectif scientifique (et commercial), l'IPD nécessaire, le format de transmission des données et le délai. La faisabilité technique et le soutien financier seront discutés avant la contractualisation obligatoire.

Le traitement des données partagées doit être conforme au règlement européen général sur la protection des données (RGPD)

Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD

  • PROTOCOLE D'ÉTUDE
  • CIF

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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