Effet de l'azéliragon combiné à la radiothérapie stéréotaxique chez les patients présentant des métastases cérébrales (ADORATION)

Dans la phase 1 de l'étude, trois schémas thérapeutiques seront systématiquement évalués :

1. Azéliragon + SRS + dose de charge de corticoïdes (LD) + réduction progressive des corticoïdes (CT)
2. Azéliragon + SRS + dose de charge de corticostéroïde (LD)
3. Azéliragon + SRS

La cohorte de départ recevra le régime #2, et selon la tolérabilité, les participants seront affectés aux cohortes suivantes comme suit : si le régime #2 n'est pas bien toléré, les participants seront affectés au régime #1 ; si #2 est bien toléré, les participants seront affectés au Régime #3.

Une fois qu'un régime a été identifié comme sûr et tolérable, il sera utilisé pour la phase 2 de l'étude.

Le dosage commencera le jour 0 avec la dose de charge et se poursuivra quotidiennement jusqu'au jour 7. À partir du jour 8, le dosage reprendra avec la dose continue jusqu'à la progression de la maladie ou 8 semaines. S'il existe des preuves d'effet antitumoral à 8 semaines, le dosage peut être poursuivi jusqu'à 2 ans.

Toutes les doses sont prises par voie orale. Il existe trois niveaux de dosage, y compris une dose initiale et deux niveaux de dosage inférieurs. Les participants commenceront avec la dose de départ, et en cas de toxicités limitant la dose, la dose sera réduite comme décrit ci-dessous.

Niveau de dose de départ : 30 mg deux fois par jour (dose de charge) ou 20 mg une fois par jour (dose continue) Niveau de dose -1 : 15 mg deux fois par jour (dose de charge) ou 10 mg une fois par jour (dose de charge) Niveau de dose -2 : 15 mg une fois par jour (dose de charge) ou 5 mg une fois par jour (dose continue)

• TTP488
• PF-04494700

Deux régimes de corticoïdes sont utilisés en fonction de la cohorte d'étude. Les cohortes 1 et 2 recevront la dose de charge (LD). Seule la cohorte 1 recevra le cône de corticothérapie (CT).

LD : dose orale (8 mg) ou bolus IV (10 mg) de dexaméthasone ou 40 à 80 mg de méthylprednisolone le jour de la SRS CT : 2 à 4 mg de dexaméthasone par voie orale deux fois par jour pendant 5 jours, puis 2 à 4 mg par jour pendant 5 jours à la discrétion du médecin traitant (l'utilisation concomitante d'un inhibiteur de la pompe à protons ou d'antagonistes des récepteurs H2 est encouragée pendant le scanner).

• la dexaméthasone
• méthylprednisolone

L'échec local sera défini à l'aide des critères suivants : Pour les lésions mesurant plus de 5 mm dans le balayage de base (volumétrique) : augmentation d'au moins 50 % du produit des deux plus grands diamètres perpendiculaires (par rapport au plus petit produit mesuré pour la même lésion ). Pour les lésions mesurant 5 mm ou moins dans le balayage de base (volumétrique) : augmentation d'au moins 100 % du produit des deux plus grands diamètres perpendiculaires (par rapport au plus petit produit mesuré pour la même lésion). La nécrose radique ne sera pas considérée comme une progression tumorale.

Le taux de contrôle tumoral spécifique à la lésion est défini comme le pourcentage de lésions qui ne répondent pas aux critères d'échec local tels que définis ci-dessus.

L'échec local sera défini à l'aide des critères suivants : Pour les lésions mesurant plus de 5 mm dans le balayage de base (volumétrique) : augmentation d'au moins 50 % du produit des deux plus grands diamètres perpendiculaires (par rapport au plus petit produit mesuré pour la même lésion ). Pour les lésions mesurant 5 mm ou moins dans le balayage de base (volumétrique) : augmentation d'au moins 100 % du produit des deux plus grands diamètres perpendiculaires (par rapport au plus petit produit mesuré pour la même lésion). La nécrose radique ne sera pas considérée comme une progression tumorale.

Le taux de contrôle tumoral spécifique à la lésion est défini comme le pourcentage de lésions qui ne répondent pas aux critères d'échec local tels que définis ci-dessus.

Les tests suivants sont inclus :

• Test d'apprentissage verbal de Hopkins (HVLT)
• Test d'association de mots oraux contrôlés (COWAT)
• Trail Making Test Partie A
• Trail Making Test Partie B
• Panneau perforé rainuré

Les scores bruts HVLT sont dérivés pour le rappel total, le rappel différé et la rétention (% retenu). Le COWAT est mesuré en additionnant le nombre de mots acceptables produits pour trois lettres distinctes pendant une minute chacune. Les tests de création de sentiers sont mesurés par le temps qu'ils prennent pour terminer. Le panneau perforé rainuré est marqué par le temps qu'il faut pour placer les chevilles correctement dans le panneau perforé. Des scores plus élevés sur HVLT et COWAT et des temps plus rapides sur la création de sentiers et le panneau perforé indiquent une meilleure fonction neurocognitive. Tous les tests sont ensuite standardisés sur la base de normes publiées et transformés de sorte que des valeurs plus élevées représentent une amélioration de la cognition.

Le critère d'évaluation est défini comme une baisse supérieure à 1 écart type par rapport à la ligne de base sur au moins 1 des 5 tests neurocognitifs.

Les PRO seront évalués à l'aide du MD Anderson Symptom Inventory for brain tumors (MDASI-BT), une évaluation validée chez les personnes présentant des métastases cérébrales. Il s'agit d'un questionnaire de 28 items qui comprend 13 items de sévérité des symptômes, 6 items d'interférence des symptômes et 9 items de symptômes spécifiques à la tumeur cérébrale. L'expérience de chaque élément "au cours des dernières 24 heures" est évaluée sur une échelle de Likert en 10 points où un score plus élevé indique de moins bons résultats.

Les cotes sont moyennées en plusieurs sous-échelles : sévérité moyenne des symptômes principaux, sévérité moyenne des symptômes de la tumeur cérébrale et interférence moyenne. Le score de changement du score de référence à 24 mois sera calculé en soustrayant le score global sur 12 mois du score global de référence. Les valeurs positives indiquent de meilleurs résultats et les valeurs négatives indiquent de moins bons résultats.

L'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC) QLQ-C30 se compose de 30 éléments et mesure le fonctionnement et les symptômes d'un individu pour tous les types de cancer. Les questions sont regroupées en 5 échelles fonctionnelles multi-items ; 3 échelles de symptômes multi-items ; une échelle de l'état de santé global à 2 items ; 5 items uniques évaluant les symptômes supplémentaires fréquemment rapportés par les patients atteints de cancer, et 1 item sur l'impact financier de la maladie.

Les scores bruts QLQ-C30 sont transformés en scores standardisés (0 à 100) ; un score plus élevé représente un meilleur niveau de fonctionnement ou un pire niveau de symptômes. Un score récapitulatif est calculé à partir de la moyenne de 13 des 15 échelles (à l'exclusion des échelles de qualité de vie globale et d'impact financier). Les échelles de symptômes sont inversées pour obtenir une direction uniforme de toutes les échelles.

Le score de changement du score de référence à 24 mois sera calculé en soustrayant le score de 24 mois du score de référence. Les valeurs négatives indiquent une qualité de vie améliorée.

L'EORTC QLQ-BN 20 se compose de 20 éléments et mesure le fonctionnement et les symptômes des patients atteints d'une maladie maligne intracrânienne. Les questions peuvent être regroupées en 3 échelles fonctionnelles multi-items (trouble visuel, dysfonctionnement moteur, déficit de communication), 7 items simples (maux de tête, convulsions, somnolence, démangeaisons cutanées, perte de cheveux, faiblesse des jambes et contrôle de la vessie) et 1 multi-items échelle sur l'incertitude future.

Le score est sur une échelle de 0 à 80, les scores les plus élevés indiquant des symptômes plus graves. Le score de changement du score de référence à 24 mois sera calculé en soustrayant le score de 24 mois du score de référence. Les valeurs positives indiquent une amélioration des symptômes.