Effekt af Azeliragon kombineret med stereootaktisk strålebehandling hos patienter med hjernemetastaser (ADORATION)

I fase 1-delen af ​​studiet vil tre behandlingsregimer systematisk blive evalueret:

1. Azeliragon + SRS + indlæsning af kortikosteroiddosis (LD) + kortikosteroidnedskæring (CT)
2. Azeliragon + SRS + indlæsning af kortikosteroiddosis (LD)
3. Azeliragon + SRS

Startkohorten vil modtage regime #2, og afhængigt af tolerabiliteten vil deltagerne blive allokeret til efterfølgende kohorter som følger: hvis regime #2 ikke tolereres godt, vil deltagerne blive allokeret til regime #1; hvis #2 tolereres godt, vil deltagerne blive allokeret til regime #3.

Når en kur er blevet identificeret som sikker og tolerabel, vil den blive brugt til fase 2-delen af ​​undersøgelsen.

Doseringen begynder på dag 0 med startdosis og fortsætter dagligt til og med dag 7. Startende på dag 8 vil doseringen genoptages med den kontinuerlige dosis indtil sygdomsprogression eller 8 uger. Hvis der er tegn på antitumoreffekt efter 8 uger, kan doseringen fortsætte i op til 2 to år.

Alle doser tages oralt. Der er tre doseringsniveauer, herunder en startdosis og to lavere doseringsniveauer. Deltagerne vil starte med startdosis, og i tilfælde af de dosisbegrænsende toksiciteter, vil dosis blive reduceret som beskrevet nedenfor.

Startdosisniveau: 30 mg to gange dagligt (Loading Dose) eller 20 mg én gang dagligt (Kontinuerlig dosis) Dosisniveau -1: 15 mg to gange dagligt (Loading Dose) eller 10 mg én gang dagligt (Kontinuerlig dosis) Dosisniveau -2: 15 mg én gang dagligt (påfyldningsdosis) eller 5 mg én gang dagligt (kontinuerlig dosis)

• TTP488
• PF-04494700

To kortikosteroidregimer anvendes afhængigt af studiekohorten. Kohorte 1 og 2 vil modtage loading dosis (LD). Kun kohorte 1 vil modtage corticosteroid taper (CT).

LD: Oral (8 mg) eller IV bolusdosis (10 mg) af dexamethason eller 40 til 80 mg methylprednisolon på dagen for SRS CT: Oral 2-4 mg dexamethason to gange dagligt i 5 dage og derefter 2-4 mg dagligt i 5 dage efter den behandlende læges skøn (samtidig brug af en protonpumpehæmmer eller H2-receptorantagonister tilskyndes under CT).

• dexamethason
• methylprednisolon

Lokal svigt vil blive defineret ved hjælp af følgende kriterier: For læsioner, der måler mere end 5 mm i baseline (volumetrisk) scanning: Mindst 50 % stigning i produktet af de to største vinkelrette diametre (sammenlignet med det mindste produkt målt for samme læsion ). For læsioner, der måler 5 mm eller mindre i baseline (volumetrisk) scanning: Mindst 100 % stigning i produktet af de to største vinkelrette diametre (sammenlignet med det mindste produkt målt for samme læsion). Strålingsnekrose vil ikke blive betragtet som tumorprogression.

Læsionsspecifik tumorkontrolrate er defineret som procentdelen af ​​læsioner, der ikke opfylder kriterierne for lokal svigt som defineret ovenfor.

Lokal svigt vil blive defineret ved hjælp af følgende kriterier: For læsioner, der måler mere end 5 mm i baseline (volumetrisk) scanning: Mindst 50 % stigning i produktet af de to største vinkelrette diametre (sammenlignet med det mindste produkt målt for samme læsion ). For læsioner, der måler 5 mm eller mindre i baseline (volumetrisk) scanning: Mindst 100 % stigning i produktet af de to største vinkelrette diametre (sammenlignet med det mindste produkt målt for samme læsion). Strålingsnekrose vil ikke blive betragtet som tumorprogression.

Læsionsspecifik tumorkontrolrate er defineret som procentdelen af ​​læsioner, der ikke opfylder kriterierne for lokal svigt som defineret ovenfor.

Følgende test er inkluderet:

• Hopkins Verbal Learning Test (HVLT)
• Controlled Oral Word Association Test (COWAT)
• Trail Making Test Del A
• Trail Making Test Del B
• Rillet Pegboard

HVLT-råscorer udledes for Total Recall, Delayed Recall og Retention (beholdt %). COWAT måles ved at summere antallet af acceptable ord produceret for tre separate bogstaver i løbet af et minut hver. Testene til at lave spor måles efter den tid, det tager at gennemføre. Det rillede pindebræt bedømmes efter den tid, det tager at placere pindene korrekt i pindebrættet. Højere score på HVLT og COWAT og hurtigere tider på spordannelse og pegboard indikerer bedre neurokognitiv funktion. Alle tests standardiseres derefter baseret på publicerede normer og transformeres, så højere værdier repræsenterer forbedret kognition.

Endpointet er defineret som et fald på mere end 1 standardafvigelse fra baseline på mindst 1 af de 5 neurokognitive tests.

PRO'er vil blive vurderet ved hjælp af MD Anderson Symptom Inventory for brain tumors (MDASI-BT), en valideret vurdering hos mennesker med hjernemetastaser. Det er et spørgeskema med 28 punkter, der omfatter 13 punkter med symptomsværhedsgrad, 6 punkter med symptominterferens og 9 punkter med hjernetumorspecifikke symptom. Erfaring af hvert emne "i de sidste 24 timer" er vurderet på en 10-punkts Likert-skala, hvor en højere score indikerer dårligere resultater.

Bedømmelser beregnes som gennemsnit i flere subskala-scores: gennemsnitlig kernesymptom-sværhedsgrad, gennemsnitlig hjernetumorsymptom-sværhed og gennemsnitlig interferens. Ændringsscoren fra baseline til 24 måneder vil blive beregnet ved at trække den samlede 12-måneders score fra den overordnede basisscore. Positive værdier indikerer forbedrede resultater og negative værdier indikerer dårligere resultater.

European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ-C30 består af 30 artikler og måler en persons funktion og symptomer for alle kræfttyper. Spørgsmål er grupperet i 5 multi-item funktionelle skalaer; 3 multi-item symptomskalaer; en global sundhedsstatusskala med 2 punkter; 5 enkelte punkter, der vurderer yderligere symptomer, der almindeligvis rapporteres af kræftpatienter, og 1 emne om den økonomiske virkning af sygdommen.

Rå QLQ-C30-scores omdannes til standardiserede scores (0 til 100); en højere score repræsenterer et bedre funktionsniveau eller et dårligere niveau af symptomer. En sammenfattende score beregnes ud fra gennemsnittet af 13 af de 15 skalaer (eksklusive global livskvalitet og finansiel påvirkning skalaer). Symptomskalaerne vendes for at opnå ensartet retning af alle skalaer.

Ændringsscoren fra baseline til 24 måneder vil blive beregnet ved at trække 24-måneders scoren fra baseline scoren. Negative værdier indikerer forbedret QOL.

EORTC QLQ-BN 20 består af 20 artikler og måler funktion og symptomer hos patienter med intrakraniel malign sygdom. Spørgsmål kan grupperes i 3 multi-item funktionsskalaer (synsforstyrrelse, motorisk dysfunktion, kommunikationsmangel), 7 enkelte emner (hovedpine, kramper, døsighed, kløende hud, hårtab, svaghed i ben og blærekontrol) og 1 multi-emne. skala for fremtidig usikkerhed.

Scoring er på en skala fra 0 til 80, hvor højere score indikerer værre symptomer. Ændringsscoren fra baseline til 24 måneder vil blive beregnet ved at trække 24-måneders scoren fra baseline scoren. Positive værdier indikerer forbedrede symptomer.