Une étude sur le Disitamab Vedotin, le Tunlametinib et l'anticorps PD-1 pour le cancer gastrique avancé (DTP-HER2)
Une étude sur l'efficacité et la sécurité du disitamab vedotin associé au tunlametinib et à l'anticorps PD-1 dans le traitement de troisième ligne et au-delà des patients atteints d'un cancer gastrique avancé surexprimant HER2
L'objectif de cet essai clinique est d'étudier si la combinaison de disitamab vedotin, tunlametinib et un anticorps anti-PD-1 est efficace pour traiter le cancer gastrique avancé avec surexpression de HER2 chez des patients ayant déjà reçu au moins deux lignes de traitement antérieur. Elle permettra également d'évaluer la sécurité de cette combinaison thérapeutique.
Les principales questions auxquelles il cherche à répondre sont :
Quel est le taux de réponse objective (réduction tumorale) chez les participants recevant cette combinaison ? Quels problèmes médicaux (effets secondaires) les participants présentent-ils lors de la prise de cette combinaison ? Les chercheurs évalueront l'efficacité et la sécurité du disitamab vedotin combiné au tunlametinib et à un anticorps anti-PD-1 chez des patients atteints d'un cancer gastrique avancé avec surexpression de HER2 ayant échoué à au moins deux lignes de traitement standard.
Les participants :
Recevront du disitamab vedotin par voie intraveineuse toutes les 2 semaines et un anticorps anti-PD-1 par voie intraveineuse une fois toutes les 6 semaines.
Prendront du tunlametinib par voie orale toutes les 12 heures. Continueront le traitement jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Se rendront à la clinique toutes les 2 semaines pour des examens, des analyses sanguines et une surveillance de la sécurité.
Subiront des évaluations d'imagerie tumorale toutes les 6 semaines pour évaluer la réponse au traitement.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'un essai clinique de phase II, ouvert, à bras unique, évaluant l'efficacité et l'innocuité du disitamab védotine (RC48) en association avec le tunlamétinib et un anticorps anti-PD-1 (tislelizumab) chez des patients atteints d'un cancer gastrique avancé surexprimant HER2 et ayant échoué à au moins deux lignes de traitement systémique antérieur.
Contexte Le cancer gastrique surexprimant HER2 représente environ 12 à 23 % des cas de cancer gastrique avancé. Le disitamab védotine, un nouvel anticorps-médicament conjugué (AMC) anti-HER2 conjugué à l'inhibiteur de microtubules MMAE, a démontré un taux de réponse objective (TRO) de 24,8 % et une survie globale (SG) médiane de 7,9 mois dans le traitement de troisième ligne du cancer gastrique avancé surexprimant HER2 (étude C008). Cependant, la résistance primaire et acquise à la monothérapie par AMC reste un défi clinique majeur. Des études précliniques de l'équipe de recherche ont montré que l'inhibition de la voie MAPK-ERK par des inhibiteurs de MEK peut augmenter l'expression de HER2, améliorer l'activité lysosomale et renforcer de manière synergique l'activité antitumorale des AMC anti-HER2, in vitro et in vivo. L'association d'un inhibiteur de MEK avec le disitamab védotine et un anticorps anti-PD-1 a démontré des effets synergiques dans des modèles murins humanisés.
Conception de l'étude L'étude comprend une phase d'évaluation de l'innocuité suivie d'une phase d'expansion. La phase d'évaluation de l'innocuité évaluera trois niveaux de dose de tunlamétinib (6 mg, 9 mg et 12 mg par voie orale toutes les 12 heures) en association avec des doses fixes de disitamab védotine (2,5 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 2 semaines) et de tislelizumab (400 mg par voie intraveineuse toutes les 6 semaines) pour déterminer la dose recommandée pour la phase d'expansion.
Après détermination de la dose recommandée, la phase d'expansion recrutera des patients supplémentaires pour évaluer davantage l'efficacité et l'innocuité de la triple association.
Schéma thérapeutique
Disitamab védotine (RC48) : 2,5 mg/kg par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 14 jours
Tislelizumab : 400 mg par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 42 jours
Tunlamétinib : Par voie orale toutes les 12 heures à la dose déterminée lors de la phase d'évaluation de l'innocuité
Le traitement se poursuivra jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable, retrait du consentement ou autres critères d'arrêt spécifiés par le protocole. Les évaluations tumorales seront réalisées toutes les 6 semaines ± 3 jours par scanner amélioré ou IRM selon les critères irRECIST.
Objectifs de l'étude
Objectifs principaux : Évaluer le taux de réponse objective (TRO) et le profil d'innocuité de la combinaison thérapeutique
Objectifs secondaires : Évaluer la survie sans progression (SSP), la survie globale (SG) et la qualité de vie
Objectifs exploratoires
Analyser l'expression protéique de HER2 et l'infiltration de cellules immunitaires dans des échantillons de tissu tumoral pré-/post-traitement
Évaluer les changements des taux de cytokines sériques avant et après le traitement
Caractériser la composition du microbiote intestinal en utilisant le séquençage 16S et métagénomique d'échantillons fécaux collectés au départ, à la première évaluation d'efficacité et à la progression de la maladie.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Miaozhen Qiu, MD, PhD
- Numéro de téléphone: 8602087343351
- E-mail: qiumzh@sysucc.org.cn
Lieux d'étude
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Guangdong
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Guangzhou, Guangdong, Chine, 510060
- Sun Yat-Sen University Cancer Center
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Contact:
- Miaozhen Qiu, MD, PhD
- Numéro de téléphone: 8602087343351
- E-mail: qiumzh@sysucc.org.cn
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Sous-enquêteur:
- Miao-Zhen Qiu, MD, PhD
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
Patients atteints d'un cancer gastrique avancé ayant reçu au moins deux lignes de traitement systémique antérieur ou intolérants au traitement standard ; immunohistochimie (IHC) HER2 2+ ou 3+ ; présence de lésions cibles mesurables selon les critères irRECIST ; espérance de vie d'au moins 3 mois ; âge ≥ 18 ans, homme ou femme ;
Fonction organique adéquate répondant aux exigences suivantes :
- Numération leucocytaire (WBC) ≥ 3,0 × 10⁹/L, numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L ;
- Numération plaquettaire ≥ 75 × 10⁹/L ;
- Hémoglobine ≥ 9 g/dL ;
- Albumine sérique ≥ 2,8 g/dL ;
- Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN), ALT, AST et/ou ALP ≤ 2,5 × LSN ;
- Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine > 60 mL/min ; score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 ; capacité à comprendre l'étude et à fournir un consentement éclairé écrit.
Critères d'exclusion :
Hypersensibilité connue ou suspectée aux médicaments à l'étude. Dysphagie. Patientes enceintes ou allaitantes. Patients ayant reçu du disitamab védotine en traitement de première ou deuxième ligne.
Incapacité à fournir un consentement éclairé en raison de facteurs psychologiques, familiaux, sociaux ou autres.
Altération sévère de la fonction cardiaque, pulmonaire, hépatique ou rénale ; troubles du système hématopoïétique ; cachexie ; ou autres conditions empêchant la tolérance au traitement médicamenteux.
Maladies auto-immunes ou antécédents de maladies auto-immunes (par exemple, colite, hépatite, hyperthyroïdie, y compris mais sans s'y limiter ces maladies ou syndromes) ; antécédents d'immunodéficience, y compris test VIH positif, ou autres maladies d'immunodéficience acquises ou congénitales ; antécédents de transplantation d'organe ou de greffe de moelle osseuse allogénique.
Patients nécessitant des corticostéroïdes systémiques (>10 mg/jour équivalent prednisone) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose ou pendant la période d'étude. Cependant, les circonstances suivantes sont autorisées pour l'inclusion : corticostéroïdes topiques ou inhalés, ou traitement de substitution par hormones surrénaliennes à une dose ≤10 mg/jour équivalent prednisone, en l'absence de maladie auto-immune active.
Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie non infectieuse.
Infection tuberculeuse pulmonaire active identifiée par antécédents médicaux ou scanner, ou antécédents d'infection tuberculeuse pulmonaire active dans l'année précédant l'inclusion, ou antécédents d'infection tuberculeuse pulmonaire active plus d'un an avant l'inclusion sans traitement approprié.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: DTP
Disitamab vedotin (RC48) : 2,5 mg/kg par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 14 jours Tislelizumab : 400 mg par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 42 jours Tunlametinib : Par voie orale toutes les 12 heures à la dose déterminée pendant la phase de sécurité d'approche |
Disitamab vedotin (RC48) : 2,5 mg/kg par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 14 jours Tislelizumab : 400 mg par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 42 jours Tunlametinib : Par voie orale toutes les 12 heures à la dose déterminée pendant la phase de sécurité d’approche
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de réponse objective
Délai: Jusqu'à environ 24 mois
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Le taux de réponse objective est défini comme la proportion de participants qui obtiennent une meilleure réponse globale soit de réponse complète (RC) ou de réponse partielle (RP) selon les critères irRECIST (critères d'évaluation de la réponse liée à l'immunité dans les tumeurs solides).
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Jusqu'à environ 24 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie globale
Délai: Jusqu'à 24 mois après l'inclusion du dernier patient
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Temps écoulé entre la première dose du traitement de l'étude et le décès quelle qu'en soit la cause.
Les participants encore en vie au moment de l'analyse seront censurés à la dernière date connue de survie.
La méthode de Kaplan-Meier sera utilisée pour estimer la médiane de la survie globale avec des intervalles de confiance à 95 %.
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Jusqu'à 24 mois après l'inclusion du dernier patient
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Survie sans progression
Délai: Jusqu'à environ 24 mois
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La survie sans progression est définie comme le temps écoulé entre la première dose du traitement à l'étude et la date de la première progression documentée de la maladie selon les critères irRECIST ou le décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité survenant.
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Jusqu'à environ 24 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- SYSUCC-HER2
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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