Un essai clinique du Firsekibart, du Tislelizumab et du Lenvatinib chez des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire non résécable avec mutation TP53
Un essai clinique de Firsekibart, Tislelizumab et Lenvatinib chez des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire non résécable et muté TP53
Cette étude vise à évaluer l'efficacité et la sécurité d'une thérapie combinée avec l'anticorps monoclonal Fuxinqibai, le Tislelizumab et le Lenvatinib chez des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire (CHC) avancé, non résécable et muté TP53, ayant déjà échoué à une immunothérapie systémique.
Les patients éligibles recevront :
Fuxinqibai 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines Tislelizumab 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines Lenvatinib 8 mg (≤60 kg) ou 12 mg (>60 kg) par voie orale une fois par jour Le traitement se poursuivra jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable, début d'une nouvelle thérapie anticancéreuse, retrait du consentement, ou pour d'autres raisons définies par le protocole. La réponse tumorale sera évaluée selon les critères RECIST v1.1 toutes les 6 semaines, et confirmée après 4 semaines si une réponse est observée.
La sécurité sera surveillée par les événements indésirables et les tests de laboratoire, classés selon le NCI CTCAE v5.0. Après la fin du traitement, les patients seront suivis toutes les 6 semaines pour l'évaluation tumorale et toutes les 12 semaines pour la survie, jusqu'au décès, la perte de suivi ou le retrait du consentement.
Objectif principal : Évaluer le taux de réponse objective (TRO) de la thérapie combinée.
Objectifs secondaires : Évaluer l'efficacité globale, la sécurité, et explorer les biomarqueurs potentiels prédictifs de la réponse au traitement.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Titre de l'étude
Évaluation de Firsekibart combiné à Tirelizumab et Lenvatinib chez les patients atteints de carcinome hépatocellulaire avancé non résécable avec mutation TP53 après progression sous immunothérapie systémique antérieure : une étude clinique ouverte à un seul bras
Résumé succinct
Cette étude ouverte à un seul bras examine l'efficacité et la sécurité de Firsekibart en association avec Tirelizumab et Lenvatinib chez les patients adultes atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC) avancé non résécable avec mutation TP53 qui ont progressé après une immunothérapie systémique antérieure basée sur PD-1/PD-L1. L'objectif principal est de déterminer le taux de réponse objective (ORR). Les objectifs secondaires incluent le taux de contrôle de la maladie (DCR), la durée de la réponse (DOR), la survie sans progression (PFS), la survie globale (OS), la sécurité et la tolérabilité, la qualité de vie (QoL), la réponse pathologique, les schémas de progression de la maladie, et l'exploration de biomarqueurs prédictifs dans le tissu tumoral et le sang.
Conception de l'étude
Cette étude se compose de trois phases : sélection, traitement et suivi. Les patients éligibles recevront un traitement par cycles de 3 semaines.
Schéma thérapeutique
Firsekibart : 200 mg par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 3 semaines
Tirelizumab : 200 mg par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 3 semaines, administré 1 heure après Firsekibart
Lenvatinib : 8 mg/jour par voie orale si ≤60 kg ou 12 mg/jour si >60 kg
Le traitement se poursuit jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable, initiation d'une nouvelle thérapie anticancéreuse, retrait du consentement, décès, ou décision de l'investigateur. Les ajustements de dose suivent les critères définis par le protocole.
Évaluations de l'efficacité
Critère d'évaluation principal : ORR selon RECIST v1.1
Critères d'évaluation secondaires :
DCR selon mRECIST
DOR
PFS
OS
Sécurité et tolérabilité (AEs, SAEs, anomalies de laboratoire, modifications ECG)
QoL
Réponse pathologique
Schémas de progression de la maladie (intrahépatique, invasion vasculaire, dissémination extrahépatique)
Biomarqueurs prédictifs dans le tissu tumoral et le sang
L'imagerie (TDM avec contraste ou IRM) est réalisée au départ et toutes les 6 semaines (±7 jours) pendant le traitement. Des scans de confirmation sont requis pour toute réponse partielle ou complète après 4 semaines.
Évaluations de sécurité
Les AEs sont classés selon NCI CTCAE v5.0. La surveillance de sécurité comprend des évaluations de laboratoire, ECG, signes vitaux et examens physiques. Les SAEs et AEs liés au traitement sont enregistrés. Des évaluations supplémentaires peuvent être réalisées sur la base du jugement clinique.
Critères d'éligibilité Critères d'inclusion
Âge ≥18 ans ; capable de fournir un consentement éclairé
CHC avancé ou non résécable confirmé histologiquement ou cytologiquement
Mutation TP53 confirmée par test de laboratoire central à partir d'une biopsie fraîche de tumeur hépatique
Progression après au moins une thérapie antérieure PD-1/PD-L1
Maladie évaluée par MDT comme non résécable (résection R0 non réalisable, volume hépatique fonctionnel insuffisant, ou maladie multifocale)
Stade BCLC B ou C
Au moins une lésion mesurable selon RECIST v1.1
État de performance ECOG 0-1
Fonction hépatique Child-Pugh A
Fonctions hématologique, hépatique, rénale et de coagulation adéquates
Espérance de vie ≥12 semaines
Contraception efficace pour les femmes en âge de procréer et partenaires masculins
Capacité à se conformer aux procédures de l'étude et au calendrier des visites
Critères d'exclusion
Éligible pour une thérapie locale curative
CHC mixte ou sarcomatoïde ou autres malignités
Malignité hématologique
Encéphalopathie hépatique ou antécédent de transplantation hépatique
Épanchements symptomatiques nécessitant une intervention
Hépatite virale active dépassant les seuils du protocole (ADN du VHB >2000 UI/mL, ARN du VHC >10³ copies/mL)
Infection par le VIH
Métastases du SNC
Saignement majeur récent ou événements thromboemboliques
Maladie cardiovasculaire ou pulmonaire non contrôlée
Maladie auto-immune active nécessitant une thérapie systémique dans les 2 ans
Thérapie immunosuppressive antérieure dans les 4 semaines (avec exceptions)
Chirurgie majeure dans les 4 semaines
Grossesse ou allaitement
Maladie métastatique étendue (≥5 lésions, atteinte vasculaire majeure)
Participation à d'autres essais cliniques dans les 4 semaines
Toute condition augmentant le risque ou interférant avec la participation à l'étude selon le jugement de l'investigateur
Procédures de l'étude
Phase de sélection : Consentement éclairé, analyses de laboratoire de base, imagerie et test TP53
Phase de traitement : Cycles de 3 semaines de Firsekibart + Tirelizumab + Lenvatinib ; réponse tumorale évaluée toutes les 6 semaines
Modifications de dose : Basées sur la toxicité et les changements de poids corporel
Surveillance de sécurité : Analyses, ECG, examen physique, signalement des AEs ; contrôles supplémentaires selon indication clinique
Phase de suivi : Évaluations de survie toutes les 12 semaines jusqu'au décès, perte de suivi ou retrait du consentement
Analyse statistique
Ensembles d'analyse : Ensemble complet d'analyse (FAS), ensemble par protocole (PPS), ensemble de sécurité (SS)
Statistiques descriptives : Moyenne, écart-type, médiane, min, max pour variables continues ; fréquence et proportion pour variables catégorielles
Analyse d'efficacité : ORR et DCR comme proportions ; PFS et OS estimées par méthode de Kaplan-Meier avec IC à 95%
Analyse de sécurité : Incidence des AEs, SAEs, anomalies de laboratoire et modifications ECG ; codées selon MedDRA
Analyse intermédiaire : Après que les 10 premiers patients aient terminé ≥3 cycles, évaluation de l'efficacité précoce pour déterminer la poursuite
Taille de l'échantillon et durée
Phase 1 : 10 patients ; passer à la Phase 2 si ≥3 répondeurs observés
Phase 2 : Inclure des patients supplémentaires pour atteindre ≥25 au total
Recrutement total prévu dans les 12 mois
Période d'observation : 24 mois
Le traitement continue jusqu'à progression, toxicité inacceptable, ou critères d'arrêt atteints
Retrait et arrêt de l'étude
Les patients peuvent se retirer pour :
Demande d'arrêt du traitement de l'étude
AEs ou anomalies de laboratoire cliniquement significatives
Jugement de l'investigateur pour raisons de sécurité ou de conformité
Perte de suivi ou décès
L'étude peut être arrêtée par l'investigateur si la poursuite est jugée dangereuse ou irréalisable.
Conclusion
Cette étude évalue Firsekibart combiné à Tirelizumab et Lenvatinib dans le CHC non résécable avec mutation TP53 après immunothérapie. Le protocole inclut des critères d'éligibilité complets, une posologie standardisée, une surveillance rigoureuse de la sécurité et de l'efficacité, et l'exploration de biomarqueurs. Les résultats visent à fournir des preuves essentielles pour l'utilité clinique de cette combinaison dans une population à haut risque bien définie.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- N'est pas applicable
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
- Capacité à comprendre et à signer le consentement éclairé écrit avant toute procédure liée à l'étude.
Âge ≥18 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
Carcinome hépatocellulaire (CHC) avancé ou non résécable confirmé histologiquement ou cytologiquement.
Progression documentée de la maladie après une immunothérapie systémique antérieure, incluant au moins un inhibiteur de PD-(L)1.
Mutation TP53 confirmée dans un échantillon frais de tumeur hépatique par un test en laboratoire central.
Déterminé par une réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) de la tumeur hépatique comme inadapté à une chirurgie curative (résection R0 non réalisable, volume de foie normal insuffisant, ou autres critères).
Stade BCLC B ou C.
Au moins une lésion mesurable selon RECIST v1.1 confirmée par un évaluateur indépendant en aveugle (BICR).
État général ECOG 0-1.
Classe Child-Pugh A dans les 7 jours précédant la randomisation.
Fonction organique et médullaire adéquate dans les 7 jours précédant l'inclusion :
ANC ≥1,5×10^9/L, Plaquettes ≥75×10^9/L, HGB ≥9 g/dL
TBIL ≤2×ULN, ALT/AST ≤5×ULN, Albumine ≥28 g/L, ALP ≤5×ULN
Créatinine ≤1,5×ULN ou CCr ≥50 mL/min, protéinurie <2+ (ou protéinurie des 24 h <1 g si valeur initiale ≥2+)
INR ≤2,3 ou allongement du TP ≤6 sec
Espérance de vie ≥12 semaines.
Les femmes en âge de procréer et les participants masculins dont les partenaires sont en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose.
Capacité et volonté de se conformer aux procédures et visites de l'étude.
Critères d'exclusion :
- Candidats éligibles à une thérapie locale curative.
Tumeurs hépatiques mixtes contenant des composants sarcomatoïdes ou de cholangiocarcinome intrahépatique.
Maladies hématologiques malignes.
Antécédents d'encéphalopathie hépatique ou de transplantation hépatique antérieure.
Épanchement pleural symptomatique, ascite ou épanchement péricardique nécessitant un drainage ; petits épanchements asymptomatiques autorisés.
Infection active par le VHB (ADN du VHB >2000 UI/mL) ou le VHC (ARN du VHC >10^3 copies/mL) ; co-infection HBsAg+/anticorps anti-VHC+ exclue.
Métastases du SNC.
Saignement variqueux significatif récent (dans les 6 mois).
Événements hémorragiques potentiellement mortels dans les 3 mois.
Événements thromboemboliques significatifs dans les 6 mois.
Utilisation d'aspirine à haute dose (>325 mg/jour) ou d'autres inhibiteurs plaquettaires dans les 2 semaines précédant la première dose.
Toxicités non résolues de grade ≥2 provenant de traitements antérieurs (à l'exception de la perte de cheveux ou d'anomalies de laboratoire asymptomatiques).
Insuffisance cardiaque symptomatique NYHA II-IV ou FEVG <50 %.
Arythmies non contrôlées ou syndrome du QT long congénital, QTc >500 ms.
Troubles hémorragiques actifs ou sous traitement thrombolytique.
Antécédents récents de perforation, fistule, obstruction gastro-intestinale ou maladie intestinale significative.
Radiothérapie dans les 3-7 semaines précédant la première dose avec toxicité résiduelle.
Antécédents de fibrose pulmonaire, pneumonie interstitielle, pneumoconiose, lésion pulmonaire médicamenteuse ou fonction pulmonaire gravement altérée.
Tuberculose active ou traitement de la tuberculose dans l'année.
Infection par le VIH ou syphilis active non traitée.
Infection active ou non contrôlée sévère dans les 4 semaines précédant la première dose.
Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique dans les 2 ans. Immunodéficience primaire connue.
Utilisation d'immunosuppresseurs systémiques dans les 4 semaines précédant la première dose (stéroïdes nasaux/inhalés à dose physiologique autorisés).
Administration de vaccins vivants atténués dans les 4 semaines précédant la première dose.
Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose, ou plaies non cicatrisées. Procédures mineures comme les cathéters IV exclues.
Troubles métaboliques non contrôlés ou maladie organique/systémique présentant un risque excessif.
Antécédents d'autre malignité dans les 5 ans, sauf carcinome basocellulaire, carcinome spinocellulaire ou carcinome in situ traités curativement.
Hypersensibilité connue aux médicaments de l'étude ou à leurs composants de formulation.
Antécédents de dissection aortique ou d'anévrisme de l'artère viscérale.
Participation à un autre essai clinique dans les 4 semaines précédant la première dose.
Femmes enceintes ou allaitantes.
Maladie métastatique étendue (≥5 lésions) ou invasion vasculaire majeure.
Autres maladies aiguës ou chroniques, troubles psychiatriques ou anomalies de laboratoire jugés par l'investigateur comme augmentant le risque ou interférant avec l'étude.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
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Expérimental: Firsekibart combiné avec le tislelizumab et le lenvatinib dans le CHC avancé non résécable avec mutation TP53
les participants recevront Firsekibart 200 mg par voie intraveineuse le jour 1 toutes les 3 semaines, suivi 1 heure plus tard par Tislelizumab 200 mg par voie intraveineuse le jour 1 toutes les 3 semaines, et Lenvatinib par voie orale une fois par jour à 8 mg pour les patients ≤60 kg ou 12 mg pour les patients >60 kg.
Le traitement se poursuit jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable, initiation d'une nouvelle thérapie antitumorale, retrait du consentement, ou autres critères d'arrêt spécifiés par le protocole.
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Les participants recevront 200 mg de Firsekibart par voie intraveineuse le jour 1 toutes les 3 semaines, suivis 1 heure plus tard par 200 mg de Tislelizumab par voie intraveineuse le jour 1 toutes les 3 semaines, et du Lenvatinib par voie orale une fois par jour (8 mg pour ≤60 kg ou 12 mg pour >60 kg).
Le traitement se poursuit jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable, initiation d'une nouvelle thérapie antitumorale, retrait du consentement ou autres critères d'arrêt spécifiés dans le protocole. |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Taux de réponse objective (TRO) selon RECIST v1.1
Délai: De la première dose du traitement de l'étude jusqu'à la progression de la maladie, le début d'une nouvelle thérapie antitumorale, le retrait du consentement ou le décès, jusqu'à 24 mois.
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La proportion de patients obtenant une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP) selon les critères RECIST v1.1, évaluée par un examen central indépendant en aveugle (BICR).
Les réponses doivent être confirmées au moins 4 semaines après la documentation initiale.
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De la première dose du traitement de l'étude jusqu'à la progression de la maladie, le début d'une nouvelle thérapie antitumorale, le retrait du consentement ou le décès, jusqu'à 24 mois.
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Taux de réponse objective (ORR) chez les patients atteints d'un CHC avancé TP53-mutant non résécable
Délai: De la première dose du traitement de l'étude jusqu'à la progression de la maladie, le début d'une nouvelle thérapie antitumorale, le retrait du consentement ou le décès, jusqu'à 24 mois.
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Proportion de participants atteignant une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP) selon les critères RECIST v1.1, confirmée par imagerie au moins 4 semaines après la réponse initiale.
Les évaluations incluent des scanners TDM ou IRM effectués toutes les 6 semaines (±7 jours) pendant le traitement. |
De la première dose du traitement de l'étude jusqu'à la progression de la maladie, le début d'une nouvelle thérapie antitumorale, le retrait du consentement ou le décès, jusqu'à 24 mois.
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Collaborateurs et enquêteurs
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Première publication (Réel)
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Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
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Termes liés à cette étude
Mots clés
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Autres numéros d'identification d'étude
- TJ-IRB202512170
- 82373052 (Autre subvention/numéro de financement: National Natural Science Foundation of China)
- 82303185 (Autre subvention/numéro de financement: National Natural Science Foundation of China)
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