불응성 TP53 돌연변이 간세포암 환자를 대상으로 한 Firsekibart, Tislelizumab 및 Lenvatinib의 임상 시험

연구 제목

기존 전신 면역치료 후 진행된 절제 불가능한 진행성 TP53 돌연변이 간세포암 환자에서 Firsekibart와 Tirelizumab 및 Lenvatinib 병용 치료 평가: 개방형, 단일 군 임상 연구

간략한 요약

이 개방형, 단일 군 연구는 기존 PD-1/PD-L1 기반 전신 면역치료 후 진행된 절제 불가능한 진행성 TP53 돌연변이 간세포암(HCC) 성인 환자에서 Firsekibart와 Tirelizumab 및 Lenvatinib 병용 치료의 효능과 안전성을 조사합니다. 주요 목표는 객관적 반응률(ORR)을 결정하는 것입니다. 2차 목표에는 질병 조절률(DCR), 반응 지속 기간(DOR), 무진행 생존(PFS), 전체 생존(OS), 안전성 및 내약성, 삶의 질(QoL), 병리학적 반응, 질병 진행 양상, 종양 조직 및 혈액 내 예측 바이오마커 탐색이 포함됩니다.

연구 설계

이 연구는 선별, 치료, 추적 관찰의 세 단계로 구성됩니다. 적격 환자는 3주 주기로 치료를 받게 됩니다.

치료 요법

Firsekibart: 각 3주 주기의 1일째 200 mg 정맥 주사

Tirelizumab: 각 3주 주기의 1일째 200 mg 정맥 주사, Firsekibart 투여 1시간 후 투여

Lenvatinib: 체중 ≤60 kg인 경우 8 mg/일 경구 투여, 체중 >60 kg인 경우 12 mg/일 경구 투여

치료는 질병 진행, 허용 불가능한 독성, 새로운 항암 치료 시작, 동의 철회, 사망 또는 연구자의 결정 시까지 계속됩니다. 용량 조정은 연구 계획서에 정의된 기준을 따릅니다.

효능 평가

주요 평가 항목: RECIST v1.1 기준 ORR

2차 평가 항목:

mRECIST 기준 DCR

DOR

PFS

OS

안전성 및 내약성(부작용, 중대한 부작용, 검사실 이상, 심전도 변화)

QoL

병리학적 반응

질병 진행 양상(간내, 혈관 침범, 간외 전이)

종양 조직 및 혈액 내 예측 바이오마커

영상 검사(조영증강 CT 또는 MRI)는 기저선 시점과 치료 중 6주마다(±7일) 수행됩니다. 부분 반응 또는 완전 반응 후 4주 후 확인 스캔이 필요합니다.

안전성 평가

부작용은 NCI CTCAE v5.0에 따라 등급이 매겨집니다. 안전성 모니터링에는 검사실 평가, 심전도, 활력 징후 및 신체 검사가 포함됩니다. 중대한 부작용과 치료 관련 부작용이 기록됩니다. 임상적 판단에 따라 추가 평가가 수행될 수 있습니다.

적격 기준 포함 기준

연령 ≥18세; 서면 동의서 제공 가능

조직학적 또는 세포학적으로 확인된 진행성 또는 절제 불가능한 HCC

신선 간 종양 생검 검체의 중앙 검사실 검사로 확인된 TP53 돌연변이

적어도 한 번의 기존 PD-1/PD-L1 치료 후 진행

다학제 팀(MDT)이 평가한 절제 불가능한 질환(R0 절제 불가능, 기능적 간 부피 부족 또는 다발성 질환)

BCLC B기 또는 C기

RECIST v1.1 기준 측정 가능한 병소 최소 1개

ECOG 활동 상태 0-1

Child-Pugh A 간 기능

적절한 혈액학적, 간, 신장 및 응고 기능

기대 생존 기간 ≥12주

가임기 여성 및 남성 파트너의 효과적인 피임

연구 절차 및 방문 일정 준수 능력

제외 기준

치료적 국소 치료 적격

혼합형 또는 육종양 HCC 또는 기타 악성 종양

혈액학적 악성 종양

간성 뇌병증 또는 간 이식 병력

중재가 필요한 증상성 삼출액

연구 계획서 임계값을 초과하는 활동성 바이러스성 간염(HBV DNA >2000 IU/mL, HCV RNA >10³ copies/mL)

HIV 감염

중추신경계 전이

최근 주요 출혈 또는 혈전색전증

조절되지 않는 심혈관 또는 폐 질환

2년 이내 전신 치료가 필요한 활동성 자가면역 질환

4주 이내 기존 면역억제 치료(예외 있음)

4주 이내 주요 수술

임신 또는 수유

광범위 전이성 질환(≥5개 병소, 주요 혈관 침범)

4주 이내 다른 임상 시험 참여

연구자의 판단에 따라 위험을 증가시키거나 연구 참여를 방해하는 모든 상태

연구 절차

선별 단계: 서면 동의서, 기저선 검사실 검사, 영상 검사 및 TP53 검사

치료 단계: 3주 주기의 Firsekibart + Tirelizumab + Lenvatinib; 6주마다 종양 반응 평가

용량 수정: 독성 및 체중 변화에 기반

안전성 모니터링: 검사실 검사, 심전도, 신체 검사, 부작용 보고; 임상적 적응증에 따른 추가 점검

추적 관찰 단계: 12주마다 생존 평가(사망, 추적 불가 또는 동의 철회 시까지)

통계 분석

분석 집단: 전체 분석 집단(FAS), 연구 계획서 준수 집단(PPS), 안전성 집단(SS)

기술 통계: 연속 변수에 대해 평균, 표준 편차, 중앙값, 최소값, 최대값; 범주형 변수에 대해 빈도 및 비율

효능 분석: ORR 및 DCR을 비율로; PFS 및 OS는 95% 신뢰구간과 함께 Kaplan-Meier 방법으로 추정

안전성 분석: 부작용, 중대한 부작용, 검사실 이상 및 심전도 변화 발생률; MedDRA로 코딩

중간 분석: 첫 10명 환자가 ≥3주기 완료 후, 초기 효능 평가를 통해 연구 계속 여부 결정

표본 크기 및 기간

1상: 10명 환자; ≥3명 반응자 관찰 시 2상 진행

2상: 총 ≥25명 도달을 위해 추가 환자 등록

총 등록은 12개월 내 예상

관찰 기간: 24개월

치료는 진행, 허용 불가능한 독성 또는 중단 기준 충족 시까지 계속

중단 및 연구 종료

환자는 다음 사유로 중단할 수 있습니다:

연구 치료 중단 요청

임상적으로 유의한 부작용 또는 검사실 이상

안전성 또는 준수 사유로 인한 연구자 판단

추적 불가 또는 사망

연구자는 계속 진행이 안전하지 않거나 불가능하다고 판단할 경우 연구를 종료할 수 있습니다.

결론

이 연구는 면역치료 후 TP53 돌연변이, 절제 불가능한 HCC에서 Firsekibart와 Tirelizumab 및 Lenvatinib 병용 치료를 평가합니다. 연구 계획서에는 포괄적인 적격 기준, 표준화된 용량, 엄격한 안전성 및 효능 모니터링, 바이오마커 탐색이 포함됩니다. 결과는 명확히 정의된 고위험 군에서 이 병용 치료의 임상적 유용성에 대한 중요한 근거를 제공하는 것을 목표로 합니다.