En klinisk undersøgelse af Firsekibart, Tislelizumab og Lenvatinib hos patienter med uoperabel, TP53-muteret hepatocellulært karcinom

Studietitel

Evaluering af Firsekibart kombineret med Tirelizumab og Lenvatinib hos patienter med uoperabel, avanceret TP53-mutant hepatocellulært karcinom efter progression på tidligere systemisk immunterapi: Et åbent, enarms klinisk studie

Kort resumé

Dette åbne, enarms studie undersøger effektiviteten og sikkerheden af Firsekibart i kombination med Tirelizumab og Lenvatinib hos voksne patienter med uoperabel, avanceret TP53-mutant hepatocellulært karcinom (HCC), der har haft progression efter tidligere PD-1/PD-L1-baseret systemisk immunterapi. Det primære formål er at bestemme objektiv responsrate (ORR). Sekundære formål inkluderer sygdomskontrolrate (DCR), responsvarighed (DOR), progressionsfri overlevelse (PFS), samlet overlevelse (OS), sikkerhed og tolerabilitet, livskvalitet (QoL), patologisk respons, sygdomsprogressionsmønstre og udforskning af prædiktive biomarkører i tumorvæv og blod.

Studiedesign

Dette studie består af tre faser: screening, behandling og opfølgning. Kvalificerede patienter vil modtage behandling i 3-ugers cyklusser.

Behandlingsregime

Firsekibart: 200 mg intravenøst på dag 1 i hver 3-ugers cyklus

Tirelizumab: 200 mg intravenøst på dag 1 i hver 3-ugers cyklus, administreret 1 time efter Firsekibart

Lenvatinib: 8 mg/dag peroralt hvis ≤60 kg eller 12 mg/dag hvis >60 kg

Behandlingen fortsætter indtil sygdomsprogression, uacceptabel toksicitet, igangsættelse af ny antikræftterapi, tilbagetrækning af samtykke, død eller beslutning fra undersøgeren. Dosisjusteringer følger protokoldefinerede kriterier.

Effektivitetsvurderinger

Primært slutpunkt: ORR ifølge RECIST v1.1

Sekundære slutpunkter:

DCR ifølge mRECIST

DOR

PFS

OS

Sikkerhed og tolerabilitet (bivirkninger, alvorlige bivirkninger, laboratorieabnormaliteter, EKG-ændringer)

Livskvalitet

Patologisk respons

Sygdomsprogressionsmønstre (intrahepatisk, vaskulær invasion, ekstrahepatisk spredning)

Prædiktive biomarkører i tumorvæv og blod

Billeddannelse (forbedret CT eller MR) udføres ved baseline og hver 6. uge (±7 dage) under behandlingen. Bekræftende scanninger er påkrævet for enhver delvis eller komplet respons efter 4 uger.

Sikkerhedsvurderinger

Bivirkninger gradueres ifølge NCI CTCAE v5.0. Sikkerhedsmonitorering inkluderer laboratorievurderinger, EKG, vitale tegn og fysiske undersøgelser. Alvorlige bivirkninger og behandlingsrelaterede bivirkninger registreres. Yderligere vurderinger kan udføres baseret på klinisk vurdering.

Kvalifikationskriterier Inklusionskriterier

Alder ≥18 år; i stand til at give informeret samtykke

Histologisk eller cytologisk bekræftet avanceret eller uoperabel HCC

TP53-mutation bekræftet af central laboratorietest fra frisk levertumorbiopsi

Progression efter mindst én tidligere PD-1/PD-L1-terapi

Sygdom vurderet af MDT som uoperabel (R0-resektion ikke mulig, utilstrækkelig funktionel levervolumen eller multifokal sygdom)

BCLC-stadie B eller C

Mindst én målebar læsion ifølge RECIST v1.1

ECOG-performance status 0-1

Child-Pugh A leverfunktion

Tilstrækkelig hematologisk, hepatisk, renal og koagulationsfunktion

Forventet levetid ≥12 uger

Effektiv prævention for kvinder i den fertile alder og mandlige partnere

Evne til at overholde studieprocedurer og besøgsskema

Eksklusionskriterier

Kvalificeret til kurativ lokal terapi

Blandet eller sarcomatoid HCC eller andre maligniteter

Hematologisk malignitet

Hepatisk encefalopati eller levertransplantationshistorie

Symptomatiske effusioner, der kræver intervention

Aktiv viral hepatitis over protokoltærskler (HBV-DNA >2000 IU/mL, HCV-RNA >10³ kopier/mL)

HIV-infektion

CNS-metastaser

Nylig større blødning eller tromboemboliske hændelser

Ukontrolleret kardiovaskulær eller pulmonal sygdom

Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk terapi inden for 2 år

Tidligere immunsuppressiv terapi inden for 4 uger (med undtagelser)

Større kirurgi inden for 4 uger

Graviditet eller amning

Omfattende metastatisk sygdom (≥5 læsioner, større vaskulær involvering)

Deltagelse i andre kliniske forsøg inden for 4 uger

Enhver tilstand, der øger risikoen eller forstyrrer studiedeltagelse ifølge undersøgerens vurdering

Studieprocedurer

Screeningfase: Informeret samtykke, baseline-laboratorieprøver, billeddannelse og TP53-test

Behandlingsfase: 3-ugers cyklusser af Firsekibart + Tirelizumab + Lenvatinib; tumorrespons vurderes hver 6. uge

Dosisændringer: Baseret på toksicitet og kropsvægtsændringer

Sikkerhedsovervågning: Laboratorieprøver, EKG, fysisk undersøgelse, bivirkningsrapportering; yderligere kontroller efter klinisk indikation

Opfølgningsfase: Overlevelsesvurderinger hver 12. uge indtil død, tab til opfølgning eller tilbagetrækning af samtykke

Statistisk analyse

Analysesæt: Fuldt analysessæt (FAS), per-protokol sæt (PPS), sikkerhedssæt (SS)

Beskrivende statistik: Gennemsnit, standardafvigelse, median, minimum, maksimum for kontinuerte variable; frekvens og andel for kategoriske variable

Effektivitetsanalyse: ORR og DCR som andele; PFS og OS estimeret ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden med 95% konfidensinterval

Sikkerhedsanalyse: Forekomst af bivirkninger, alvorlige bivirkninger, laboratorieabnormaliteter og EKG-ændringer; kodet ifølge MedDRA

Interimanalyse: Efter de første 10 patienter har gennemført ≥3 cyklusser, evalueres tidlig effektivitet for at afgøre fortsættelse

Stikprøvestørrelse og varighed

Fase 1: 10 patienter; fortsæt til fase 2 hvis ≥3 respondenter observeres

Fase 2: Rekrutter yderligere patienter for at nå ≥25 i alt

Total rekruttering forventes inden for 12 måneder

Observationsperiode: 24 måneder

Behandlingen fortsætter indtil progression, uacceptabel toksicitet eller afbrydelseskriterier opfyldt

Tilbagetrækning og studieafslutning

Patienter kan trække sig tilbage på grund af:

Anmodning om afbrydelse af studievehandling

Klinisk signifikante bivirkninger eller laboratorieabnormaliteter

Undersøgerens vurdering af sikkerheds- eller overholdelsesårsager

Tab til opfølgning eller død

Studiet kan afsluttes af undersøgeren, hvis fortsættelse anses for usikker eller ikke gennemførlig.

Konklusion

Dette studie evaluerer Firsekibart kombineret med Tirelizumab og Lenvatinib i TP53-mutant, uoperabel HCC efter immunterapi. Protokollen inkluderer omfattende kvalifikationskriterier, standardiseret dosering, streng sikkerheds- og effektivitetsmonitorering og biomarkørudforskning. Resultaterne sigter mod at levere kritisk evidens for den kliniske anvendelighed af denne kombination i en veldefineret højrisikopulation.