A posztoperatív delírium előrejelzése az agysérülés EEG, genetika és neurobiomarkerek segítségével (POD-01)

A POD a definíció szerint "a figyelem ingadozó zavara, amely a kiindulási állapothoz képest akut változást jelent, zavart kognícióval vagy észleléssel kísérve, és nem egy már meglévő neurokognitív zavar vagy egy erősen csökkent izgalmi szint összefüggésében fordul elő". A műtét típusától és a vizsgált populációtól függően az idősebb betegek 20-45%-ánál fordulhat elő. A POD terhet jelent az egészségügyi szolgáltatóknak. Valójában erősen összefügg a megnövekedett morbiditással és mortalitással. A POD patofiziológiája többtényezős, és még nem teljesen tisztázott. Az öregedő agy sebezhetőbb a POD kialakulásával szemben. A kronológiai életkoron túl azonban a páciens általános sebezhetősége és már meglévő kognitív státusza is jelzi, hogy mennyire képesek megbirkózni ezekkel a perioperatív stresszorokkal. Valójában a páciens kognitív állapota a POD vezető oka, és a POD-t előrejelző modellek gyenge pontosságot mutatnak, mivel nem veszik figyelembe a beteg preoperatív kognitív állapotát. A műtét előtti neurokognitív értékelés elvégezhető, de ezek a tesztek időigényesek és különböző befolyásoló tényezőknek vannak kitéve. Ezért objektív eszközökre van szükség a preoperatív kognitív károsodásban szenvedő betegek megkülönböztetéséhez.

Első hipotézis: A specifikus intraoperatív EEG jelmintázat jelenléte eszközt jelenthet a preoperatív kognitív gyengeségben szenvedő betegek ilyen azonosítására. Az általános érzéstelenítés indukálására és fenntartására általánosan használt érzéstelenítő szerek (pl. szevoflurán vagy propofol) tipikus elektroencefalográfiás mintát biztosítanak lassú/delta és alfa oszcillációkkal, túlnyomórészt a frontális agykéregben. Pontosabban, az alfa-oszcillációk valójában az éber betegek parieto-occipitalis helyeiből származnak, és az érzéstelenítés beindítása után a frontális régiók felé vándorolnak. Ezt a jelenséget az alfa frekvenciasáv "anteriorizációjának" nevezik. Emellett az összes EEG-frekvencia közül az alfa-oszcillációk hozzájárulása a globális nyomkövetéshez a felnőttkor során fejlődik: az alfa-erő az életkorral csökken, és ez a csökkenés még hangsúlyosabb a mögöttes kognitív zavarok (pl. enyhe kognitív károsodás, Alzheimer-kór). Ennél is fontosabb, hogy kimutatták, hogy az általános érzéstelenítés alatti alacsonyabb frontális alfa-sáv anteriorizációja alacsonyabb preoperatív kognitív pontszámokkal jár. Ezen túlmenően ezeknél a betegeknél nagyobb a kockázata az intraoperatív EEG-szuppressziónak az érzéstelenítők túladagolása esetén, vagy gyakran az érzéstelenítő alacsonyabb dózisa ellenére is. Ebben a tekintetben a frontális alfa oszcillációk jelenléte és ereje általános érzéstelenítésben a páciens preoperatív kognitív állapotának indikátorai lehetnek, és ezért előre jelezhetik a POD kialakulásának kockázatát.

Második hipotézis: A genetikai vizsgálatok összefüggést mutattak ki az egyes genotípusok és a kognitív hanyatlás kockázata között. Az APOEe4 genotípus az Alzheimer-kór (AD) ismert rizikófaktora, és kimutatták, hogy a POD kockázati tényezője is. Az APOEe4 allél azonban nem szükséges és nem kizárólagos az AD kialakulásához, és ez igaz lehet a POD-ra is, mivel ezt a késői hipotézist más korábbi tanulmányok elvetették. Egyébként kevés tanulmány foglalkozott bizonyos EEG sajátosságokkal az APOEe4 genotipizálás szerint AD-betegeknél és kontrollalanyoknál. Sajnos az e4 allél jelenlétére és a kapcsolódó EEG-rendellenességekre vonatkozó eredményeik ellentmondásosak. Eddig egyetlen tanulmány sem foglalkozott az APOE genotipizálással és az intraoperatív EEG mintákkal általános érzéstelenítésben.

Harmadik hipotézis: Az agyi hypoxia és/vagy hipoperfúzió és neuroinflammáció perioperatív epizódjain kívül a POD patofiziológiai mechanizmusai közé tartozik az agy potenciális közvetlen sértése is, amelyet mind altatás, mind műtét indukál. Mindazonáltal az ideális biomarker, amely nagyon érzékeny az agysérülésekre, valamint nagyon specifikus a neuronális szövetekre, még azonosításra vár. Valójában az ilyen fehérjék felszabadulása neuronális sérülés után számos szintről származhat, és némelyikük extrakraniális forrással rendelkezik. Ezek a források tehát befolyásolhatják a megfigyelt eredményeket. Ennek következtében a klinikai gyakorlatban a jelenleg értékelt neurobiomarkerek közül egyik sem (pl. interleukins, Neuron Specific Enolase, S100 kalciumkötő protein B) megbízható diagnosztikai és/vagy prognosztikai eszközzé vált a posztoperatív neurológiai szövődmények felmérésében. A közelmúltban nagy hangsúlyt kapnak a neurofilamentumok, mivel ez a fehérjecsoport az axonok vázának része, és kizárólag az idegszövetben expresszálódik. Következésképpen az extracelluláris folyadékokban, például a cerebrospinális folyadékban (CSF) vagy a szérumban található neurofilamentumok abnormálisan magas szintje specifikusan az idegsejt-károsodásnak felel meg, ami jelentős előnyt jelent más, korábban tesztelt biomarkerekhez képest. A neurofilamentum három alegysége közül a neurofilament light (NfL) alegység ígéretesnek bizonyult. Az NfL magas szintjét neurodegeneratív rendellenességek széles körében találták, de olyan akut eseményekben is, mint a traumás agysérülés és a stroke. Mivel a szérumban sikerült NfL-t mérni, elkerülve a cerebrospinális folyadék minták szükségességét, a perioperatív időszakban történő elemzésük megkönnyítette. Valójában a közelmúltban vizsgálták a szérum NfL-szinteket a perioperatív időszakban különböző sebészeti betegpopulációkban. Ezek a tanulmányok információt szolgáltatnak a perioperatív NfL felszabadulás kinetikájáról, de ellentmondó eredményeket mutatnak a magas perioperatív NfL szint és a POD előfordulása közötti lehetséges korreláció tekintetében.