Postoperatief delirium voorspellen met behulp van EEG, genetica en neurobiomarkers van hersenletsel (POD-01)

POD wordt gedefinieerd als een "fluctuerende aandachtsstoornis die een acute verandering ten opzichte van de basislijn vertegenwoordigt, vergezeld van een verstoorde cognitie of perceptie, en niet het gevolg is van een reeds bestaande neurocognitieve stoornis of optreedt in de context van een ernstig verminderd opwindingsniveau". Afhankelijk van het type operatie en de bestudeerde populatie kan het voorkomen bij 20 tot 45% van de oudere patiënten. POD is een last voor de zorgverleners. Het wordt inderdaad sterk geassocieerd met verhoogde morbiditeit en mortaliteit. De pathofysiologie van POD is multifactorieel en nog niet volledig opgehelderd. De verouderende hersenen zijn kwetsbaarder voor de ontwikkeling van POD. Echter, meer dan de chronologische leeftijd zijn de algehele kwetsbaarheid van de patiënt en hun reeds bestaande cognitieve status indicatoren van hun vermogen om met deze peri-operatieve stressfactoren om te gaan. Inderdaad, de cognitieve status van de patiënt is een belangrijke oorzaak van POD en modellen die POD voorspellen, vertonen een slechte nauwkeurigheid omdat ze geen rekening houden met de preoperatieve cognitieve status van de patiënt. Preoperatieve neurocognitieve beoordeling zou kunnen worden uitgevoerd, maar deze tests zijn tijdrovend en onderhevig aan verschillende beïnvloedende factoren. Daarom zijn objectieve hulpmiddelen nodig om patiënten met preoperatieve cognitieve stoornissen te onderscheiden.

Eerste hypothese: de aanwezigheid van een specifiek intraoperatief EEG-signaalpatroon kan een hulpmiddel zijn voor een dergelijke identificatie van patiënten met onderliggende preoperatieve cognitieve kwetsbaarheid. Veelgebruikte anesthetica voor inductie en behoud van algehele anesthesie (bijv. sevofluraan of propofol) geven een typisch elektro-encefalografisch patroon met langzame/delta- en alfa-oscillaties, voornamelijk in de frontale hersenschors. Meer specifiek, alfa-oscillaties zijn eigenlijk afkomstig van pariëto-occipitale plaatsen bij wakkere patiënten en migreren naar frontale regio's na de inductie van anesthesie. Dit fenomeen wordt de "anteriorisatie" van de alfafrequentieband genoemd. Bovendien evolueert, van alle EEG-frequenties, de bijdrage van alfa-oscillaties aan de globale tracering gedurende de volwassenheid: het alfa-vermogen neigt af te nemen met de leeftijd, en deze afname is meer uitgesproken in de aanwezigheid van een onderliggende cognitieve stoornis (bijv. lichte cognitieve stoornissen, de ziekte van Alzheimer). Wat nog belangrijker is, is dat is aangetoond dat een lagere anteriorisatie van de frontale alfaband tijdens algemene anesthesie geassocieerd is met lagere preoperatieve cognitieve scores. Bovendien lopen deze patiënten mogelijk een hoger risico op intraoperatieve EEG-onderdrukking in geval van een overdosis anesthetica of, zelfs vaak, ondanks een lagere dosis anesthetica. In dit opzicht kunnen de aanwezigheid en de kracht van frontale alfa-oscillaties onder algemene anesthesie indicatoren zijn van de preoperatieve cognitieve status van de patiënt en daarom het risico op het ontwikkelen van POD voorspellen.

Tweede hypothese: Genetische studies hebben een verband aangetoond tussen specifieke genotypen en het risico op cognitieve achteruitgang. Het APOEe4-genotype is een bekende risicofactor voor de ziekte van Alzheimer (AD) en er is aangetoond dat het ook een risicofactor is voor POD. Het APOEe4-allel is echter noch noodzakelijk noch exclusief om AD te ontwikkelen, en dit kan ook gelden voor POD, aangezien deze late hypothese in andere eerdere onderzoeken is verworpen. Verder hebben weinig studies gekeken naar enkele EEG-kenmerken volgens APOEe4-genotypering, bij AD-patiënten en controlepersonen. Helaas zijn hun resultaten met betrekking tot de aanwezigheid van het e4-allel en bijbehorende EEG-afwijkingen tegenstrijdig. Tot op heden heeft geen enkele studie APOE-genotypering en intraoperatieve EEG-patronen onder algemene anesthesie in verband gebracht.

Derde hypothese: naast peri-operatieve episodes van cerebrale hypoxie en/of hypoperfusie en neuro-inflammatie omvatten de pathofysiologische mechanismen van POD ook een mogelijke directe beschadiging van de hersenen, veroorzaakt door zowel anesthesie als chirurgie. Toch moet de ideale biomarker, zeer gevoelig voor hersenletsel en zeer specifiek voor neuronaal weefsel, nog worden geïdentificeerd. Het vrijkomen van dergelijke eiwitten na een neuronaal letsel kan inderdaad op vele niveaus plaatsvinden en sommige hebben extracraniale bronnen. Deze bronnen kunnen dus de waargenomen resultaten beïnvloeden. Als gevolg hiervan is in de klinische praktijk geen van de momenteel geëvalueerde neurobiomarkers (bijv. interleukinen, Neuron Specific Enolase, S100 calciumbindend eiwit B) is naar voren gekomen als een betrouwbaar diagnostisch en/of prognostisch hulpmiddel voor het beoordelen van postoperatieve neurologische complicaties. Onlangs is er veel aandacht besteed aan neurofilamenten, aangezien deze groep eiwitten deel uitmaakt van de steiger van axonen en uitsluitend tot expressie wordt gebracht in neuronaal weefsel. Dientengevolge komen abnormaal hoge niveaus van neurofilamenten in extracellulaire vloeistoffen, zoals cerebrospinale vloeistoffen (CSF) of serum, specifiek overeen met neuronale celbeschadiging, wat een aanzienlijk voordeel vertegenwoordigt in vergelijking met andere eerder geteste biomarkers. Van de drie subeenheden van neurofilament is aangetoond dat de neurofilament light (NfL) subeenheid veelbelovend is. Hoge niveaus van NfL zijn gevonden bij een groot aantal neurodegeneratieve aandoeningen, maar ook bij acute gebeurtenissen zoals traumatisch hersenletsel en beroerte. Omdat het mogelijk is geweest om NfL in serum te meten, waardoor er geen monsters van hersenvocht meer nodig zijn, is de analyse ervan in de perioperatieve periode vergemakkelijkt. Serum-NfL-spiegels zijn inderdaad recentelijk onderzocht in de peri-operatieve periode bij verschillende chirurgische patiëntenpopulaties. Deze onderzoeken geven ons informatie over de kinetiek van perioperatieve NfL-afgifte, maar ze laten tegenstrijdige resultaten zien met betrekking tot een mogelijke correlatie tussen hoge perioperatieve NfL-niveaus en het optreden van POD.