Studio di controllo randomizzato (RCT) di chemioembolizzazione transarteriosa (TACE) rispetto a TACE e terapia farmacologica orale nel trattamento del carcinoma epatocellulare non resecabile

1. Soggetti Pazienti consecutivi di HCC non resecabile diagnosticati da gennaio 2006 presso la clinica del fegato, AIIMS saranno inclusi nello studio se soddisfano i seguenti criteri-

   Criteri di inclusione · Pazienti di età superiore a 12 anni con punteggio PST (performance status) di 0-2

   · HCC non resecabile con sottostante cirrosi A/B di Child

   · Normale Vena porta principale e sue diramazioni

   • Normale vena cava inferiore
   • Nessuna storia di allergia ai farmaci
   • Consenso scritto informato del paziente.
   • Meno del 50% di coinvolgimento del fegato da HCC

   Criteri di esclusione

   · HCC non resecabile con sottostante cirrosi C di Child

   · Stato delle prestazioni 3-5

   · Malattia extraepatica

   · Coinvolgimento vascolare

   • Malattie concomitanti come malattia coronarica, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza renale cronica ecc
   • Storia precedente di encefalopatia/emorragia del tratto gastrointestinale superiore negli ultimi sei mesi
   • HCC in una donna in età fertile

2. Criteri diagnostici

   • Cirrosi epatica - La diagnosi sarà fondata sulla base dei reperti clinici, biochimici ed endoscopici.
   • Carcinoma epatocellulare - quando è presente uno qualsiasi dei seguenti

1. Due qualsiasi modalità di imaging (ecografia (US), TC a doppia fase (DPCT)/MRI con mezzo di contrasto) che mostrano l'arterializzazione della massa epatica
2. AFP superiore a 400 ng/ml insieme ad arterializzazione in una modalità di imaging (DPCT/MRI con mezzo di contrasto)
3. FNAC

3. Randomizzazione

· I pazienti saranno randomizzati dopo la conferma della diagnosi e l'ottenimento del consenso scritto

· Le sequenze saranno generate dallo Statistico

· Verrà effettuata una randomizzazione stratificata. Saranno realizzati due strati di A e B del bambino

· La randomizzazione verrà effettuata estraendo buste sigillate opache numerate consecutivamente

· Verrà effettuata la randomizzazione in A (TACE) e B (TACE + chemioterapia orale).

4. Definizioni

1. HCC non resecabile-

   · Massa epatica superiore a 5 cm di diametro (singola/multipla), che coinvolge meno del 50% del fegato.

   · Masse multiple di numero superiore a tre e di diametro superiore a 3 cm.

2. Risposta del tumore

   Questo sarà basato sui risultati della TC a doppia fase

   · Risposta completa (CR)- Tumore completamente ricoperto di lipiodol che non mostra tessuto vitale

   • Risposta parziale (PR)- Tumore parzialmente coperto (>75%) da lipiodol
   • Risposta lieve (MR) - Circa dal 50 al 75% di copertura del tumore da parte del lipiodol
   • Nessuna risposta (NR) - Circa dal 25 al 50% di copertura del tumore da parte del lipiodol
   • Lesioni fresche (FL)- Comparsa di nuove lesioni di massa nel fegato con o senza recidiva nel sito della massa precedente
3. Tolleranza del paziente - Grado 1: nessun effetto collaterale Grado 2: effetti collaterali moderati Grado 3: effetti collaterali gravi Grado 4: effetti collaterali pericolosi per la vita

4. Stato delle prestazioni (punteggio PST)

   Il punteggio PST di 0-5 verrebbe valutato sulla base seguente 0- Nessun sintomo correlato al cancro. Stile di vita normale 1- Sintomi minori correlati al cancro. Capace di attività non faticose. Completamente deambulante 2- Deambulante e capace di prendersi cura di sé ma incapace di svolgere alcuna attività lavorativa Confinato a letto per meno del 50% delle ore di veglia 3- Capace di prendersi cura di sé solo in modo limitato. Confinato a letto per oltre il 50% delle ore di veglia.

   4- Completamente disattivato. Non posso continuare a prendermi cura di me stesso. Totalmente costretto a letto. 5- Morte

   5. Dimensione del campione La revisione sistematica degli RCT per la TACE mostra una sopravvivenza a 2 anni del 37%. Prevedendo che l'aggiunta di farmaci per via orale aumenterebbe la sopravvivenza dal 37 al 60%, per una potenza dell'80% e un errore del 5%, sarebbe richiesto un campione di 73 pazienti in ciascun braccio (totale 146 pazienti).

   6. Procedura di TACE

   · Il paziente verrebbe ricoverato un giorno prima della procedura

   · Il paziente verrebbe fatto digiunare durante la notte con l'infusione di liquidi per via endovenosa avviata per mantenere l'idratazione

   · L'analgesico pre-procedura (antibiotico di terza generazione) verrebbe avviato a una dose di 2 g per via endovenosa, 12 ore, almeno 12 ore prima della procedura e continuato 5 giorni dopo la procedura

   · In anestesia locale, l'arteria femorale verrebbe perforata nella parte superiore della coscia con un calibro Medicut 18

   · Un catetere verrebbe introdotto attraverso questo percorso con l'aiuto di un filo guida e un aortogramma a filo, verrebbe intrapresa l'arterioportografia mesenterica superiore e la corsa dell'arteria celiaca per definire la dimensione e la posizione dei tumori, nutrire i vasi e valutare la vena porta pervietà

   · Verrebbe eseguito il cateterismo superselettivo dell'arteria epatica che alimenta il tumore

   · Posizionando la punta del catetere oltre l'arteria gastroduodenale, verrebbero somministrati i farmaci chemioterapici.

   · La miscela di farmaci stabile dovrebbe essere preparata utilizzando doxorubicina 50 mg, cisplatino 100 mg in combinazione con 10-15 ml di mezzo di contrasto ionico e 10-20 ml di lipiodol agitando continuamente la miscela.

   · L'idrocortisone 100 mg e la dose crescente di analgesico e sedativo verrebbero iniettati prima della somministrazione del farmaco.

   · La miscela di farmaci verrebbe quindi iniettata attraverso il catetere arterioso a permanenza scorrendo continuamente alternativamente, ripetutamente e rapidamente tra due siringhe con blocco a leva collegate a tre vie.

   · Le particelle di Gelfoam verrebbero iniettate in seguito a questo per l'embolizzazione

   · Dopo la procedura, la devascolarizzazione sarebbe confermata da un'ulteriore angiografia dell'arteria epatica.

   · La procedura durerebbe approssimativamente 45mts-1 ora.

   · Verrà applicata una compressione stretta nel sito perforato e il paziente verrà trasferito in reparto una volta raggiunta l'emostasi completa.

   7. Follow up post TACE Follow up clinico

   • Tutti i pazienti verrebbero seguiti mensilmente nella clinica del fegato a meno che le loro condizioni cliniche non richiedano un follow-up precedente
   • Ad ogni visita verrebbero eseguiti anche test di funzionalità epatica/emocromo completo e AFP (se elevata in precedenza) ogni sei mesi
   • La tolleranza del paziente, lo stato del bambino sarebbe stimato. Seguito di immagini
   • Ad un mese verrebbe eseguita una TC in doppia fase per accertare la risposta alla terapia e la necessità di ripetere la procedura. Successivamente, il DPCT verrebbe eseguito a intervalli di 3 e 6 mesi.

   • Una volta che il tumore mostra una copertura completa, verrebbe eseguita la randomizzazione nei due gruppi di trattamento

     9. Ripetere la TACE al follow-up Questo dovrebbe essere fatto se si nota una delle seguenti condizioni

   • DPCT mostra tumore vitale
   • Compaiono lesioni fresche

   • L'AFP sierica elevata si verifica con o senza la comparsa di massa vitale su DPCT

     10. Chemioterapia orale I farmaci utilizzati sarebbero talidomide e capecitabina nel seguente programma di dosaggio-

   Talidomide --- 100 mg una volta al giorno (OD) per 7 giorni, aumentato a 200 mg OD per 7 giorni, ulteriormente aumentato a 300 mg OD per 7 giorni fino a raggiungere un massimo di 600 mg una volta al giorno

   Capecitabina ---- 500 mg OD per 7 giorni, quindi 1000 mg OD per i successivi 7 giorni, aumentati fino a una dose massima di 1500 mg OD.

   La conta totale dei leucociti e la conta piastrinica sarebbero monitorate ogni 15 giorni

   11. Durata del follow-up - Due anni dopo aver raggiunto la copertura totale della lesione di massa su DPCT

   12. Misure di esito I seguenti parametri saranno utilizzati per accertare l'esito del trattamento

   1. Il risultato principale

      1. Tasso di sopravvivenza- calcolato dall'inizio del TACE
      2. End point Gruppo 1 - Progressione della malattia e ripetizione della TACE non possibile Gruppo 2 - Morte

   2. Risultato secondario

      1. Risposta del tumore su CECT a doppia fase
      2. Tolleranza paziente
      3. Lo stato di cirrosi di Childs sarà accertato a uno e due anni di follow-up in base al punteggio di ChildsScore <6- Childs'A, 7-9 Childs'B e >10 Childs'C