Randomisierte Kontrollstudie (RCT) zur transarteriellen Chemoembolisation (TACE) im Vergleich zu TACE und oraler Arzneimitteltherapie bei der Behandlung von inoperablem hepatozellulärem Karzinom

1. Probanden Konsekutive Patienten mit inoperablem HCC, diagnostiziert ab Januar 2006 in der Leberklinik, AIIMS, werden in die Studie aufgenommen, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllen:

   Einschlusskriterien · Patienten über 12 Jahren mit einem Performance Status (PST)-Score von 0-2

   · Nicht resezierbares HCC mit zugrundeliegender A/B-Zirrhose des Kindes

   · Normale Hauptportalvene und ihre Äste

   • Normale untere Hohlvene
   • Keine Vorgeschichte einer Arzneimittelallergie
   • Informierte schriftliche Zustimmung des Patienten.
   • Weniger als 50 % Beteiligung der Leber durch HCC

   Ausschlusskriterien

   · Nicht resezierbares HCC mit zugrunde liegender C-Zirrhose des Kindes

   · Leistungsstatus 3-5

   · Extrahepatische Erkrankung

   · Gefäßbeteiligung

   • Komorbide Erkrankungen wie koronare Herzkrankheit, kongestive Herzinsuffizienz, chronische Niereninsuffizienz etc
   • Vorgeschichte von Enzephalopathie/ oberer gastrointestinaler Blutung in den letzten sechs Monaten
   • HCC bei einer Frau im gebärfähigen Alter

2. Diagnosekriterien

   • Leberzirrhose – Die Diagnose basiert auf klinischen, biochemischen und endoskopischen Befunden.
   • Hepatozelluläres Karzinom – wenn einer der folgenden Punkte vorliegt

1. Beliebige zwei Bildgebungsmodalitäten (Ultraschall (US), Zweiphasen-CT (DPCT) / kontrastverstärkte MRT), die eine Arterialisierung der Lebermasse zeigen
2. AFP über 400 ng/ml zusammen mit Arterialisierung bei einer Bildgebungsmodalität (DPCT/kontrastverstärkte MRT)
3. FNAC

3. Randomisierung

· Die Patienten werden nach Bestätigung der Diagnose und schriftlicher Zustimmung randomisiert

· Sequenzen werden vom Statistiker generiert

· Es wird eine geschichtete Randomisierung durchgeführt. Es werden zwei Schichten von Kind A und B hergestellt

· Die Randomisierung erfolgt durch Ziehung fortlaufend nummerierter undurchsichtiger versiegelter Umschläge

· Es erfolgt eine Randomisierung in A (TACE) und B (TACE + orale Chemotherapie).

4. Definitionen

1. Inoperables HCC-

   · Lebermasse mit einem Durchmesser von mehr als 5 cm (einzeln/mehrfach), die weniger als 50 % der Leber betrifft.

   · Mehrere Massen, mehr als drei an der Zahl und mehr als 3 cm im Durchmesser.

2. Tumorantwort

   Dies basiert auf Befunden der Dualphasen-CT

   · Complete Response (CR) – Vollständig mit Lipiodol bedeckter Tumor, der kein lebensfähiges Gewebe zeigt

   • Partielles Ansprechen (PR) – Tumor teilweise bedeckt (> 75 %) durch Lipiodol
   • Mildes Ansprechen (MR) – Etwa 50 bis 75 % Abdeckung des Tumors durch Lipiodol
   • Keine Reaktion (NR) – Etwa 25 bis 50 % Abdeckung des Tumors durch Lipiodol
   • Frische Läsionen (FL) – Auftreten neuer Massenläsionen in der Leber mit oder ohne Wiederauftreten an der Stelle früherer Massen
3. Patientenverträglichkeit – Grad 1: keine Nebenwirkungen Grad 2: mäßige Nebenwirkungen Grad 3: schwere Nebenwirkungen Grad 4: lebensbedrohliche Nebenwirkungen

4. Leistungsstatus (PST-Score)

   Der PST-Score von 0–5 würde auf der folgenden Basis bewertet: 0 – Keine krebsbedingten Symptome. Normaler Lebensstil 1- Geringfügige Symptome im Zusammenhang mit Krebs. In der Lage, nicht anstrengende Aktivitäten auszuführen. Vollständig gehfähig 2- Gehfähig und in der Lage, sich selbst zu versorgen, aber nicht in der Lage, irgendwelche Arbeitstätigkeiten auszuführen Weniger als 50 % der Wachzeit ans Bett gefesselt 3- Nur eingeschränkt in der Lage, sich selbst zu versorgen. Mehr als 50 % der Wachzeit ans Bett gefesselt.

   4- Vollständig deaktiviert. Kann keine Selbstfürsorge betreiben. Völlig ans Bett gefesselt. 5- Tod

   5. Stichprobengröße Eine systematische Überprüfung von RCTs für TACE zeigt eine 2-Jahres-Überlebensrate von 37 %. Geht man davon aus, dass die Zugabe oraler Medikamente die Überlebensrate auf 37 bis 60 % erhöhen würde, wäre bei einer Power von 80 % und einem Fehler von 5 % eine Stichprobengröße von 73 Patienten in jedem Arm erforderlich (insgesamt 146 Patienten).

   6. Verfahren von TACE

   · Der Patient würde einen Tag vor dem Eingriff aufgenommen

   · Der Patient wurde über Nacht zum Fasten gebracht, wobei mit der intravenösen Flüssigkeitsinfusion begonnen wurde, um die Hydratation aufrechtzuerhalten

   · Analgetika vor dem Eingriff (Antibiotikum der 3. Generation) sollten mit einer intravenösen Dosis von 2 g 12 Stunden lang mindestens 12 Stunden vor dem Eingriff begonnen und 5 Tage nach dem Eingriff fortgesetzt werden

   · Unter örtlicher Betäubung wird die Femoralarterie am Oberschenkel mit einem Medicut 18 Gauge punktiert

   · Über diesen Weg würde ein Katheter mit Hilfe eines Führungsdrahtes und eines bündigen Aortogramms eingeführt, eine Arterioportographie des oberen Mesenteriums und der Verlauf der Zöliakie durchgeführt, um die Größe und Lage der Tumore, der versorgenden Gefäße und die Beurteilung der Pfortader zu bestimmen Durchgängigkeit

   · Eine superselektive Katheterisierung der Leberarterie, die den Tumor versorgt, würde durchgeführt werden

   · Indem die Katheterspitze über die gastroduodenale Arterie hinaus platziert wird, werden die chemotherapeutischen Medikamente verabreicht.

   · Eine stabile Arzneimittelmischung würde unter Verwendung von Doxorubicin 50 mg, Cisplatin 100 mg in Kombination mit 10–15 ml ionischem Kontrastmittel und 10–20 ml Lipiodol durch kontinuierliches Rühren der Mischung hergestellt werden.

   · Hydrocortison 100 mg und eine steigernde Dosis eines Analgetikums und Beruhigungsmittels werden vor der Verabreichung des Medikaments injiziert.

   · Die Arzneimittelmischung würde dann durch den arteriellen Verweilkatheter injiziert, indem kontinuierlich abwechselnd, wiederholt und schnell zwischen zwei Spritzen mit Hebelverschluss gespült wird, die über einen Dreiwegeanschluss verbunden sind.

   · Anschließend werden Gelschaumpartikel zur Embolisation injiziert

   · Nach dem Eingriff wird die Devaskularisation durch eine zusätzliche Angiographie der Leberarterie bestätigt.

   · Die Prozedur würde ca. 45mts-1 Stunde dauern.

   · An der punktierten Stelle wird ein fester Druck ausgeübt und der Patient wird auf die Station verlegt, sobald eine vollständige Hämostase erreicht ist.

   7. Nachsorge nach TACE Klinische Nachsorge

   • Alle Patienten würden monatlich in der Leberklinik nachuntersucht, es sei denn, ihr klinischer Zustand rechtfertigt eine frühere Nachsorge
   • Leberfunktionstests/vollständiges Blutbild würden ebenfalls bei jedem Besuch und AFP (falls früher erhöht) alle sechs Monate durchgeführt
   • Verträglichkeit des Patienten, Status des Kindes würde geschätzt. Nachverfolgung der Bildgebung
   • Nach einem Monat würde ein zweiphasiges CT durchgeführt, um das Ansprechen auf die Therapie und die Notwendigkeit einer Wiederholung des Verfahrens festzustellen. Anschließend würde die DPCT in 3- und 6-Monats-Intervallen durchgeführt werden.

   • Sobald der Tumor eine vollständige Abdeckung zeigt, würde eine Randomisierung in die zwei Behandlungsgruppen erfolgen

     9. Wiederholen Sie die TACE bei der Nachsorge. Dies würde erfolgen, wenn einer der folgenden Punkte festgestellt wird

   • DPCT zeigt lebensfähigen Tumor
   • Frische Läsionen erscheinen

   • Erhöhtes Serum-AFP tritt mit oder ohne Auftreten einer lebensfähigen Masse bei DPCT auf

     10. Orale Chemotherapie Die verwendeten Medikamente wären Thalidomid und Capecitabin im folgenden Dosierungsschema:

   Thalidomid --- 100 mg einmal täglich (OD) für 7 Tage, Erhöhung auf 200 mg OD für 7 Tage, weitere Erhöhung auf 300 mg OD für 7 Tage, bis ein Maximum von 600 mg einmal täglich erreicht ist

   Capecitabin ---- 500 mg OD für 7 Tage, dann 1000 mg OD für die nächsten 7 Tage, erhöht auf eine maximale Dosis von 1500 mg OD.

   Die Gesamtleukozytenzahl und die Blutplättchenzahl werden alle 15 Tage überwacht

   11. Dauer der Nachsorge – Zwei Jahre nach Erreichen der vollständigen Abdeckung der Massenläsion bei DPCT

   12. Ergebnismessungen Die folgenden Parameter werden verwendet, um das Ergebnis der Behandlung festzustellen

   1. Primäres Ergebnis

      1. Überlebensrate – berechnet ab Beginn der TACE
      2. Endpunkt Gruppe 1 – Krankheitsprogression und erneute TACE ist nicht möglich Gruppe 2 – Tod

   2. Sekundäres Ergebnis

      1. Tumorantwort auf Zweiphasen-CECT
      2. Patientenverträglichkeit
      3. Der Zirrhose-Status des Kindes wird nach einem und zwei Jahren der Nachsorge festgestellt, abhängig von der Kinder-ScoreScore <6- Childs'A, 7-9 Childs'B und >10 Childs'C