Randomizovaná kontrolní studie (RCT) transarteriální chemoembolizace (TACE) versus TACE a perorální medikamentózní terapie v léčbě neresekovatelného hepatocelulárního karcinomu

1. Subjekty Po sobě jdoucí pacienti s neresekabilním HCC diagnostikovaným od ledna 2006 na jaterní klinice, AIIMS budou zařazeni do studie, pokud splní následující kritéria:

   Kritéria pro zařazení · Pacienti starší 12 let se skóre výkonnostního stavu (PST) 0-2

   · Neresekabilní HCC se základní dětskou A/B cirhózou

   · Normální Hlavní portální žíla a její větve

   • Normální dolní dutá žíla
   • Žádná anamnéza lékové alergie
   • Informovaný písemný souhlas pacienta.
   • Méně než 50% postižení jater HCC

   Kritéria vyloučení

   · Neresekabilní HCC se základní Childovou C cirhózou

   · Stav výkonu 3-5

   · Extrahepatální onemocnění

   · Cévní postižení

   • Komorbidní onemocnění, jako je onemocnění koronárních tepen, městnavé srdeční selhání, chronické selhání ledvin atd
   • Předchozí anamnéza encefalopatie/ krvácení z horní části gastrointestinálního traktu v posledních šesti měsících
   • HCC u ženy v plodném věku

2. Diagnostická kritéria

   • Cirhóza jater - Diagnóza bude založena na základě klinických, biochemických a endoskopických nálezů.
   • Hepatocelulární karcinom – pokud je přítomen některý z následujících

1. Jakékoli dvě zobrazovací modality (ultrazvuk (US), dvoufázové CT (DPCT)/ kontrastní MRI) ukazující arterializaci jaterní hmoty
2. AFP více než 400 ng/ml spolu s arterializací na jedné zobrazovací modalitě (DPCT/kontrastní MRI)
3. FNAC

3. Randomizace

· Pacienti budou randomizováni po potvrzení diagnózy a získání písemného souhlasu

· Sekvence budou generovány statistikem

· Bude provedena stratifikovaná randomizace. Budou vytvořeny dvě vrstvy A a B dítěte

· Randomizace bude provedena nakreslením po sobě jdoucích očíslovaných neprůhledných zapečetěných obálek

· Bude provedena randomizace do A (TACE) a B (TACE + perorální chemoterapie).

4. Definice

1. Neresekabilní HCC-

   · Masa jater větší než 5 cm v průměru (jednoduchá/vícenásobná), zahrnující méně než 50 % jater.

   · Vícenásobné hmoty více než tři v počtu a více než 3 cm v průměru.

2. Nádorová odpověď

   To bude založeno na nálezech dvoufázového CT

   · Kompletní odpověď (CR) – Nádor plně pokrytý lipiodolem nevykazuje žádnou životaschopnou tkáň

   • Částečná odpověď (PR) – Nádor částečně pokrytý (>75 %) lipiodolem
   • Mírná odpověď (MR) – asi 50 až 75 % pokrytí nádoru lipiodolem
   • Žádná odpověď (NR) - Asi 25 až 50% pokrytí nádoru lipiodolem
   • Čerstvé léze (FL) – Objevení se nových masových lézí v játrech s recidivou nebo bez recidivy v místě předchozí masy
3. Tolerance pacientem – Stupeň 1: žádné vedlejší účinky Stupeň 2: středně závažné nežádoucí účinky Stupeň 3: závažné nežádoucí účinky Stupeň 4: život ohrožující vedlejší účinky

4. Stav výkonu (skóre PST)

   PST skóre 0-5 by bylo hodnoceno na následujícím základě 0- Žádné symptomy související s rakovinou. Normální životní styl 1 – Menší příznaky související s rakovinou. Schopný nenáročné činnosti. Plně ambulantní 2- Chodící a schopný veškeré sebeobsluhy, ale neschopný vykonávat jakékoli pracovní činnosti Upoutaný na lůžko méně než 50 % doby bdění 3- Schopný pouze omezené péče o sebe. Připoután na lůžko více než 50 % hodin bdění.

   4- Zcela zakázáno. Nemůže se starat o sebe. Úplně upoutaný na lůžko. 5- Smrt

   5. Velikost vzorku Systematický přehled RCT pro TACE ukazuje 2leté přežití 37 %. Za předpokladu, že přidání perorálních léků by zvýšilo přežití na 37 až 60 %, při síle 80 % a chybě 5 % by byl vyžadován vzorek o velikosti 73 pacientů v každé větvi (celkem 146 pacientů).

   6. Postup TACE

   · Pacient bude přijat den před výkonem

   · Pacient by měl být přes noc nalačno a zahájena intravenózní infuze tekutin pro udržení hydratace

   · Analgetikum před zákrokem (antibiotikum 3. generace) by mělo být zahájeno v dávce 2 g intravenózně, 12 hodin, nejméně 12 hodin před zákrokem a pokračovat 5 dní po zákroku

   · V lokální anestezii by byla stehenní tepna propíchnuta v horní části stehna pomocí měřidla Medicut 18

   · Touto cestou by byl zaveden katétr pomocí vodícího drátu a proplachového aortogramu, byla by provedena superiorní mezenterická arterioportografie a proběhnutí celiakální tepny, aby se definovala velikost a umístění nádorů, vyživovacích cév a zhodnotila se portální žíla průchodnost

   · Byla by provedena superselektivní katetrizace jaterní tepny vyživující nádor

   · Umístěním hrotu katétru za gastroduodenální tepnu by byla podávána chemoterapeutika.

   · Stabilní směs léčiv by se připravila použitím doxorubicinu 50 mg, cisplatiny 100 mg v kombinaci s 10-15 ml iontového kontrastního média a 10-20 ml lipiodolu za stálého míchání směsi.

   · Hydrokortison 100 mg a zvyšující se dávka analgetika a sedativ by měla být injikována před podáním léku.

   · Léková směs by pak byla injikována zavedeným arteriálním katétrem nepřetržitým proplachováním střídavě, opakovaně a rychle mezi dvěma stříkačkami s pákovým uzávěrem spojeným přes tři cesty.

   · Částice gelfoam by byly následně injikovány pro embolizaci

   · Po výkonu bude devaskularizace potvrzena další angiografií jaterní tepny.

   · Procedura by trvala přibližně 45 mts-1 hodinu.

   · Pevná komprese by byla provedena v místě vpichu a pacient by byl přemístěn na oddělení, jakmile je dosaženo úplné hemostázy.

   7. Sledování po klinickém sledování TACE

   • Všichni pacienti by byli sledováni na jaterní klinice měsíčně, pokud jejich klinický stav nezaručuje dřívější sledování
   • Testy jaterních funkcí/kompletní krevní obraz by se také prováděly při každé návštěvě a AFP (pokud byl zvýšen dříve) každých šest měsíců
   • Tolerance pacienta, stav dítěte by byl odhadnut. Sledování zobrazování
   • Po jednom měsíci by bylo provedeno dvoufázové CT, aby se zjistila odpověď na terapii a potřeba opakování postupu. Následně by se DPCT provádělo ve 3 a 6 měsíčních intervalech.

   • Jakmile nádor vykazuje úplné pokrytí, provede se randomizace do dvou léčebných skupin

     9. Opakujte TACE při sledování To by se mělo provést, pokud je zaznamenáno cokoli z následujícího

   • DPCT ukazuje životaschopný nádor
   • Objevují se čerstvé léze

   • Zvýšená hladina AFP v séru se vyskytuje s nebo bez výskytu životaschopné hmoty na DPCT

     10. Perorální chemoterapie Používanými léky by byly thalidomid a kapecitabin v následujícím dávkovacím schématu:

   Thalidomid --- 100 mg jednou denně (OD) po dobu 7 dnů, zvýšeno na 200 mg OD po dobu 7 dnů, dále zvýšeno na 300 mgOD po dobu 7 dnů, dokud nebude dosaženo maxima 600 mg jednou denně

   Capecitabine---- 500 mg OD po dobu 7 dnů, poté 1000 mg OD po dobu dalších 7 dnů, zvýšena na maximální dávku 1500 mg OD.

   Celkový počet leukocytů a počet krevních destiček by se monitoroval každých 15 dní

   11. Délka sledování – dva roky po dosažení celkového pokrytí masové léze na DPCT

   12. Měření výsledku Ke zjištění výsledku léčby budou použity následující parametry

   1. Primární výsledek

      1. Míra přežití – počítá se od začátku TACE
      2. Koncový bod Skupina 1 - Progrese onemocnění a opakování TACE není možné Skupina 2 - Smrt

   2. Sekundární výsledek

      1. Nádorová odpověď na dvoufázovou CECT
      2. Tolerance pacienta
      3. Stav dětské cirhózy – bude zjištěn po jednom a dvou letech sledování v závislosti na skóre dítěte <6- Childs'A, 7-9 Childs'B a >10 Childs'C