Atezolizumab, Obinutuzumab e Venetoclax nel trattamento di pazienti con leucemia linfocitica cronica, piccolo linfoma linfocitico o sindrome di Richter recidivante o refrattaria

Inclusione:

1. I pazienti avranno una diagnosi di LLC o SLL o RT e sono: a) Coorte 1: pazienti con LLC/SLL naïve al trattamento che soddisfano i criteri IWCLL per il trattamento o b) Coorte 2: RT (naïve al trattamento o R/R)
2. Età >/= 18 anni
3. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) </= 2
4. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità renale ed epatica: -- Bilirubina sierica </= 1,5 x limite superiore della norma (ULN). Per i pazienti con malattia di Gilbert, è consentita una bilirubina sierica fino a </= 3 x ULN, a condizione che la bilirubina diretta sia normale. -- Creatinina sierica </= 1,5 x ULN, -- Alanina aminotransferace (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) </= 2,5 x ULN
5. Donne in età fertile [Una donna è considerata in età fertile se è in postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (>/=12 mesi continui di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica ( asportazione delle ovaie e/o dell'utero)] devono avere un risultato negativo al test di gravidanza della beta gonadotropina corionica umana (b-hCG) nel siero o nelle urine entro 14 giorni prima della prima dose di trattamento e devono accettare di rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci in studio. Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento <1% all'anno includono legatura bilaterale delle tube, sterilizzazione maschile, contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini in rame.
6. #5 Continua - I maschi che hanno partner in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace come un metodo di barriera durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di farmaci in studio. I maschi dovrebbero anche astenersi dal donare lo sperma.
7. Per i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici: regime anticoagulante stabile
8. I pazienti o il loro rappresentante legalmente autorizzato devono fornire il consenso informato scritto

Esclusione:

1. Tumore maligno attivo nei 2 anni precedenti, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma in situ della cervice o della mammella o carcinoma prostatico localizzato. Se i pazienti hanno un altro tumore maligno che è stato diagnosticato/trattato negli ultimi 2 anni, tali pazienti possono essere arruolati se la probabilità di richiedere una terapia sistemica per questo altro tumore maligno entro 2 anni è inferiore al 10%, come determinato da un esperto in quel particolare tumore maligno presso il MD Anderson Cancer Center e dopo aver consultato il Principal Investigator.
2. Trattamento precedente con CTLA-4, PD-1, PD-L1 o CD137 mAb o venetoclax.
3. Qualsiasi intervento chirurgico importante, radioterapia, chemioterapia, terapia biologica, immunoterapia, terapia sperimentale, terapia sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose dei farmaci in studio. Nota: per i pazienti in terapia orale mirata, è accettabile un periodo di wash-out di 3 giorni dal ciclo 1 giorno 1.
4. Eventi avversi da precedente terapia antitumorale che non si sono risolti al grado </= 1 ad eccezione dell'alopecia
5. Malattie cardiovascolari significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 3 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association
6. Storia di ictus o emorragia cerebrale entro 3 mesi
7. Pazienti con ipertensione non controllata (definita come pressione arteriosa sistolica sostenuta >/= 160 mmHg o diastolica >/= 100 mmHg)
8. Prove note di LLC cerebrale/meningea attiva. I pazienti possono avere una storia di coinvolgimento leucemico del sistema nervoso centrale (SNC) se trattati definitivamente con una terapia precedente e nessuna evidenza di malattia attiva al momento della registrazione (definita come >/= 2 valutazioni consecutive del liquido spinale senza evidenza di malattia)
9. Anemia emolitica autoimmune attiva, non controllata o trombocitopenia immunitaria che richieda terapia steroidea (>10 mg/die di prednisone o equivalente).
10. Attiva o anamnesi di malattia autoimmune o immunodeficienza, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla), con le seguenti eccezioni: I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato che sono in terapia con ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per lo studio. I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio. I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:
11. #10 Continua: a. L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea b. La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza c. Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o alta potenza o corticosteroidi orali nei 12 mesi precedenti.
12. Sono esclusi i pazienti con allotrapianti d'organo (come il trapianto renale).
13. Pazienti che assumono steroidi ad alte dosi (dosi >10 mg/die di prednisone o equivalenti) o farmaci di soppressione immunitaria. NOTA: I pazienti che assumono steroidi ad alte dosi (dosi >10 mg/die di prednisone o equivalenti) o farmaci di soppressione immunitaria sono idonei a condizione che questi farmaci vengano interrotti almeno 3 giorni prima dell'inizio dei farmaci in studio
14. I pazienti con infezione attiva incontrollata (virale, batterica e fungina) non sono idonei
15. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace. Nota: è consentita la storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
16. Malattia epatica clinicamente significativa nota, inclusa epatite virale attiva, alcolica o di altro tipo; cirrosi; fegato grasso; e malattia epatica ereditaria
17. Infezione da epatite B o C in corso o cronica o sieropositività nota per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
18. - La paziente è incinta o sta allattando o intende iniziare una gravidanza durante il corso dello studio o entro 6 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci in studio.
19. Ipersensibilità nota ai prodotti di cellule ovariche di criceto cinese o ad altri anticorpi umani ricombinanti o proteine ​​di fusione.
20. I pazienti non possono ricevere altri agenti sperimentali concomitanti, chemioterapia, radioterapia o immunoterapia per la CLL. NOTA: la radioterapia localizzata in un'area che non compromette la funzione del midollo osseo non si applica
21. Ricevuti forti inibitori del CYP3A o forti induttori del CYP3A entro 7 giorni dall'inizio di venetoclax
22. Trattamento con un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di tale vaccino durante il corso dello studio o entro 5 mesi dall'ultima dose di atezolizumab.
23. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e/o renderebbero il paziente inadatto all'arruolamento in questo studio