Afatinib e gemcitabina/Nab-paclitaxel nel carcinoma pancreatico metastatico (AFFECT)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti adulti di età ≥ 18 anni e ≤ 75 anni
2. Diagnosi confermata istologicamente (non citologicamente) di adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico (PDAC) [Stadio IV secondo UICC TNM edizione 7 del 2009: ogni T, ogni N, M1]
3. Nessuna opzione per resezione chirurgica o radioterapia a scopo curativo
4. Almeno una lesione tumorale unidimensionalmente misurabile (secondo RECIST 1.1)
5. Stato delle prestazioni ECOG 0 - 1
6. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi

7. Adeguata funzionalità epatica, renale e del midollo osseo, definita come:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5x109/L
   • Emoglobina ≥ 9 g/dL 9
   • Trombociti ≥100x10/L

   • Bilirubina totale ≤ 1,5xULN.

     • I pazienti con uno stent biliare possono essere inclusi a condizione che il livello di bilirubina dopo l'inserimento dello stent sia sceso a ≤ 1,5 x ULN e non vi sia colangite.
   • AST/GOT e/o ALT/GPT ≤ 2,5 x ULN o in caso di metastasi epatiche ≤ 5 x ULN)
   • Creatinina sierica entro limiti normali o clearance della creatinina ≥60 ml/min/1,73 m2 come calcolato dalla formula CKD-EPI per i pazienti con livelli di creatinina sierica superiori o inferiori al valore normale istituzionale.
8. Studi di coagulazione accettabili definiti come tempo di protrombina (o INR) e PTT ≤ 1,5 x ULN
9. Sintomi del dolore stabili/in diminuzione sotto farmaci antidolorifici o nessun dolore nelle ultime 2 settimane prima della prima applicazione del farmaco in studio (come riportato e valutato dal paziente).
10. Le donne in età fertile (FCBP) devono presentare un test di gravidanza su siero altamente sensibile negativo entro 7 giorni dalla prima applicazione del trattamento in studio e devono accettare di sottoporsi a ulteriori test di gravidanza a intervalli mensili e alla fine della visita di trattamento e FCBP deve: accettare di utilizzare ed essere in grado di assumere metodi contraccettivi altamente efficaci per il controllo delle nascite (Pearl Index <1) o accettare di praticare l'astinenza completa dai rapporti eterosessuali durante il corso dello studio e per almeno 1 mese dopo l'ultima applicazione del trattamento in studio. Una donna che segue il menarca è considerata potenzialmente fertile a meno che non sia naturalmente amenorroica da ≥ 1 anno senza un motivo medico alternativo, o a meno che non sia permanentemente sterile.
11. I maschi devono acconsentire all'uso del preservativo durante il corso della sperimentazione e per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione dei farmaci in studio o praticare l'astinenza completa dai rapporti eterosessuali.
12. Consenso informato firmato e datato prima dell'inizio di eventuali procedure di protocollo specifiche
13. Capacità legale del paziente di acconsentire alla partecipazione allo studio

Criteri di esclusione:

1. PDAC localmente avanzato senza metastasi
2. Evidenza di ascite
3. Malattia metastatica nota al cervello. L'imaging cerebrale è richiesto nei pazienti sintomatici per escludere metastasi cerebrali, ma non è richiesto nei pazienti asintomatici.
4. Precedente chemioterapia palliativa o altra terapia tumorale sistemica palliativa per la malattia metastatica del PDAC
5. Precedente trattamento con gemcitabina ad eccezione del trattamento con gemcitabina applicato come monoterapia nel contesto adiuvante (dopo potenziale resezione curativa R0 o R1) e se la chemioterapia adiuvante con gemcitabina a singolo agente è stata interrotta almeno 6 mesi prima dell'ingresso nello studio
6. Precedente radioterapia di PDAC
7. Precedente terapia diretta dalla famiglia ErbB per PDAC (ad esempio erlotinib, cetuximab, trastuzumab, lapatinib)
8. Qualsiasi intervento chirurgico importante nelle ultime 4 settimane prima dell'ingresso nello studio
9. Diminuzione clinica significativa del performance status entro 2 settimane dalla prima applicazione prevista del farmaco in studio (in base all'anamnesi)
10. Grave cachessia correlata al tumore e/o perdita di peso nota > 15% entro un mese prima dell'arruolamento nello studio
11. Polineuropatia preesistente ≥ grado 2 secondo CTCAE versione 4.03
12. LDH > 2,5xULN
13. Diminuzione significativa (≥ 20%) dei livelli di albumina sierica entro 2 settimane dalla prima applicazione prevista del farmaco in studio (in base all'anamnesi)
14. Disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco in studio e disturbi gastrointestinali con diarrea come sintomo principale (ad es. morbo di Crohn, malassorbimento) e diarrea cronica di qualsiasi eziologia CTCAE versione 4.03 grado ≥ 2
15. Anamnesi di malattia polmonare interstiziale (ILD) o fibrosi polmonare o BPCO grave
16. Cirrosi epatica Child-Pugh diversa dalla classe A
17. Coagulopatia nota o disturbo della coagulazione
18. Storia di disturbi del tessuto connettivo (ad es. lupus, sclerodermia, arterite cenni)
19. Qualsiasi altra grave malattia o disturbo concomitante, che potrebbe influenzare la capacità del paziente di partecipare allo studio e la sua sicurezza durante lo studio o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio, ad es. infezione attiva, ipertensione incontrollata, malattia cardiovascolare clinicamente significativa, ad es. incidente vascolare cerebrale (≤ 6 mesi prima dell'inizio dello studio), infarto miocardico (≤ 6 mesi prima dell'inizio dello studio), angina instabile, insufficienza cardiaca ≥ grado 2 del sistema di classificazione funzionale NYHA, grave aritmia cardiaca che richiede farmaci, disfunzione metabolica, grave disturbo renale.
20. Qualsiasi altro tumore maligno diverso dal PDAC negli ultimi 5 anni prima dell'inizio dello studio, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose
21. Ipersensibilità ad afatinib, nab-paclitaxel o gemcitabina o ad uno qualsiasi degli eccipienti o a composti con composizione chimica o biologica simile
22. Abuso continuo di alcol, droghe o farmaci
23. Donne incinte o che allattano o FCBP incapaci di eseguire misure contraccettive altamente efficaci o di praticare l'astinenza completa dai rapporti eterosessuali
24. Trattamento in corso o recente (entro 4 settimane prima della prima applicazione del trattamento in studio) con un farmaco sperimentale o partecipazione a una sperimentazione clinica sperimentale