Afatinib en Gemcitabine/Nab-paclitaxel bij gemetastaseerde alvleesklierkanker (AFFECT)

Inclusiecriteria:

1. Volwassen patiënten ≥ 18 jaar en ≤ 75 jaar
2. Histologisch (niet cytologisch) bevestigde diagnose van gemetastaseerd pancreas ductaal adenocarcinoom (PDAC) [stadium IV volgens UICC TNM editie 7 van 2009: elke T, elke N, M1]
3. Geen optie voor chirurgische resectie of bestraling in curatieve opzet
4. Ten minste één unidimensioneel meetbare tumorlaesie (volgens RECIST 1.1)
5. ECOG-prestatiestatus 0 - 1
6. Levensverwachting minimaal 3 maanden

7. Adequate lever-, nier- en beenmergfunctie, gedefinieerd als:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5x109/L
   • Hemoglobine ≥ 9 g/dl 9
   • Trombocyten ≥100x109/L

   • Totaal bilirubine ≤ 1,5xULN.

     • Patiënten met een galstent kunnen worden opgenomen op voorwaarde dat de bilirubinespiegel na plaatsing van de stent is gedaald tot ≤ 1,5 x ULN en er geen sprake is van cholangitis.
   • AST/GOT en/of ALT/GPT ≤ 2,5 x ULN of bij levermetastasen ≤ 5 x ULN)
   • Serumcreatinine binnen normale grenzen of creatinineklaring ≥60 ml/min/1,73 m2 zoals berekend met de CKD-EPI-formule voor patiënten met serumcreatininespiegels boven of onder de institutionele normale waarde.
8. Aanvaardbare stollingsonderzoeken gedefinieerd als protrombinetijd (of INR) en PTT ≤ 1,5 x ULN
9. Stabiele/afnemende pijnsymptomen onder pijnmedicatie of geen pijn in de laatste 2 weken voor de eerste toepassing van studiemedicatie (zoals gemeld en beoordeeld door de patiënt).
10. Vrouwen die zwanger kunnen worden (FCBP) moeten een negatieve hooggevoelige serumzwangerschapstest ondergaan binnen 7 dagen na de eerste toepassing van de onderzoeksbehandeling en ze moeten ermee instemmen om maandelijks en aan het einde van het behandelingsbezoek een nieuwe zwangerschapstest te ondergaan en FCBP moet ofwel ermee instemmen om zeer effectieve anticonceptiemethodes (Pearl Index < 1) te gebruiken en in staat te zijn deze te gebruiken of ermee instemmen om volledige onthouding van heteroseksuele omgang te oefenen tijdens de studie en gedurende ten minste 1 maand na de laatste toepassing van de studiebehandeling. Een vrouwelijke proefpersoon na de menarche wordt geacht zwanger te kunnen worden, tenzij ze van nature amenorroïsch is gedurende ≥ 1 jaar zonder alternatieve medische reden, of tenzij ze permanent onvruchtbaar is.
11. Mannen moeten akkoord gaan met het gebruik van condooms tijdens de proefperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste toediening van de onderzoeksgeneesmiddelen of volledige onthouding van heteroseksuele omgang.
12. Ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming vóór de start van specifieke protocolprocedures
13. Wettelijke bevoegdheid van de patiënt om toestemming te geven voor deelname aan het onderzoek

Uitsluitingscriteria:

1. Lokaal geavanceerde PDAC zonder metastase
2. Bewijs van ascites
3. Bekende uitgezaaide ziekte naar de hersenen. Beeldvorming van de hersenen is vereist bij symptomatische patiënten om hersenmetastasen uit te sluiten, maar is niet vereist bij asymptomatische patiënten.
4. Eerdere palliatieve chemotherapie of andere palliatieve systemische tumortherapie voor gemetastaseerde ziekte van PDAC
5. Eerdere behandeling met gemcitabine, met uitzondering van behandeling met gemcitabine toegepast als monotherapie in de adjuvante setting (na mogelijke curatieve R0- of R1-resectie) en als de adjuvante enkelvoudige gemcitabine-chemotherapie ten minste 6 maanden voor aanvang van het onderzoek werd beëindigd
6. Eerdere radiotherapie van PDAC
7. Eerdere ErbB-familiegerichte therapie voor PDAC (bijv. erlotinib, cetuximab, trastuzumab, lapatinib)
8. Elke grote operatie binnen de laatste 4 weken voor deelname aan de studie
9. Klinisch significante afname van de prestatiestatus binnen 2 weken na de beoogde eerste toediening van studiemedicatie (volgens medische voorgeschiedenis)
10. Ernstige tumorgerelateerde cachexie en/of bekend gewichtsverlies >15% binnen een maand vóór inschrijving in het onderzoek
11. Reeds bestaande polyneuropathie ≥ graad 2 volgens CTCAE versie 4.03
12. LDH >2,5xULN
13. Significante (≥ 20%) daling van de serumalbuminespiegels binnen 2 weken na de beoogde eerste toediening van onderzoeksmedicatie (volgens medische voorgeschiedenis)
14. Maagdarmstelselaandoeningen die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen verstoren en maagdarmstelselaandoeningen met diarree als belangrijk symptoom (bijv. ziekte van Crohn, malabsorptie) en chronische diarree van welke etiologie dan ook CTCAE versie 4.03 graad ≥ 2
15. Medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD) of longfibrose of ernstige COPD
16. Levercirrose Child-Pugh anders dan klasse A
17. Bekende coagulopathie of bloedingsstoornis
18. Voorgeschiedenis van bindweefselaandoeningen (bijv. lupus, sclerodermie, arteritis knikken)
19. Elke andere ernstige bijkomende ziekte of stoornis die van invloed kan zijn op het vermogen van de patiënt om aan het onderzoek deel te nemen en zijn/haar veiligheid tijdens het onderzoek of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren, b.v. actieve infectie, ongecontroleerde hypertensie, klinisch significante cardiovasculaire ziekte b.v. cerebraal vasculair accident (≤ 6 maanden voor aanvang van de studie), myocardinfarct (≤ 6 maanden voor aanvang van de studie), instabiele angina, hartfalen ≥ NYHA functioneel classificatiesysteem graad 2, ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is, metabole disfunctie, ernstige nieraandoening.
20. Elke andere maligniteit dan PDAC in de laatste 5 jaar voor aanvang van de studie, behalve adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix, basale of plaveiselcelkanker
21. Overgevoeligheid voor afatinib, nab-paclitaxel of gemcitabine of voor een van de hulpstoffen of voor verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling
22. Aanhoudend misbruik van alcohol, drugs of medicijnen
23. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven of FCBP's die niet in staat zijn om zeer effectieve anticonceptiemaatregelen toe te passen of om volledige onthouding van heteroseksuele omgang te beoefenen
24. Huidige of recente (binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toepassing van de onderzoeksbehandeling) behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel of deelname aan een klinische studie in onderzoek