Effetti di GSK2798745 sulla rottura della barriera alveolare in un modello di sfida del lipopolisaccaride segmentale (LPS)

Criterio di inclusione:

• Soggetti di età compresa tra i 18 e i 50 anni compresi, al momento della sottoscrizione del consenso informato.
• Soggetti che sono apertamente sani come determinato dalla valutazione medica tra cui anamnesi, esame fisico, test di laboratorio (incluso un normale profilo di coagulazione), ECG, segni vitali e spirometria. In caso di risultati fuori intervallo dei test di sicurezza, i test possono essere ripetuti una volta all'interno della finestra di screening. Se un risultato di ripetizione del test è nuovamente al di fuori dell'intervallo di riferimento e considerato clinicamente significativo dallo sperimentatore e dal monitor medico GlaxoSmithKline (GSK), il soggetto sarà considerato un errore dello schermo.
• Spirometria normale (FEV1 >=80% del predetto, rapporto FEV1/FVC >=70%) allo screening e prima della somministrazione.
• Peso corporeo >=50 chilogrammi (kg) e indice di massa corporea (BMI) compreso tra 19 e 29,9 chilogrammi per metro quadrato (kg/m^2)(inclusi).
• Un soggetto di sesso maschile deve accettare di utilizzare la contraccezione durante il periodo di trattamento e per almeno 7 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.
• Una donna può partecipare se non è in età fertile.
• In grado di fornire il consenso informato firmato che include la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e nel protocollo.

Criteri di esclusione:

• Anamnesi significativa o in corso di malattie cardiovascolari, respiratorie (ad es. asma, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), bronchiectasie, tubercolosi attiva [TB]), epatiche, renali, gastrointestinali, endocrine, ematologiche, autoimmuni o neurologiche in grado di alterare significativamente l'assorbimento , metabolismo o eliminazione dei farmaci; costituire un rischio durante l'assunzione del trattamento in studio; o interferire con l'interpretazione dei dati.
• Soggetto che, a giudizio dello sperimentatore/designato, presenta un significativo rischio di suicidio. La prova di grave rischio di suicidio può includere qualsiasi storia di comportamento suicidario e/o qualsiasi prova di ideazione suicidaria su qualsiasi questionario, ad esempio, Tipo 4 o 5 sulla Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) negli ultimi 5 anni.
• Malattia ulcerosa attiva o sanguinamento gastrointestinale al momento dello Screening (FOBT positivo allo Screening).
• Pressione sanguigna anormale come determinato dall'investigatore.
• Alanina aminotransferasi (ALT) o bilirubina >1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (la bilirubina isolata >1,5 volte l'ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%).
• Storia attuale o cronica di malattia epatica o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici).
• Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca secondo la formula di Fridericia (QTcF) >450 millisecondi (msec).
• A rischio di torsione di punta (ad esempio, storia personale o familiare di morte improvvisa inspiegabile, QT lungo, sindrome cardiaca familiare o cardiomiopatia).
• Infezione cronica o acuta nelle 4 settimane precedenti la somministrazione (ad es. infezione delle vie respiratorie superiori e inferiori nelle 4 settimane precedenti la somministrazione).
• Intervento chirurgico maggiore (secondo il giudizio dello sperimentatore) nelle ultime 12 settimane prima della randomizzazione o pianificato entro 3 mesi dallo screening.
• Uso di farmaci soggetti a prescrizione medica o non soggetti a prescrizione medica (tranne il paracetamolo), comprese vitamine, integratori a base di erbe e dietetici (inclusa l'erba di San Giovanni) entro 7 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio, a meno che, in parere dello sperimentatore e di GSK Medical Monitor, il farmaco non interferirà con le procedure dello studio né comprometterà la sicurezza del soggetto.
• Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, o loro componenti o una storia di droga o altra allergia che, a parere dello sperimentatore e/o di GSK Medical Monitor, controindica la loro partecipazione.
• Laddove la partecipazione allo studio comporterebbe la donazione di sangue o emoderivati ​​in eccesso di 500 millilitri (ml) entro 3 mesi.
• Il soggetto ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione nello studio in corso: 30 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale (a seconda di quale è più lungo).
• Esposizione a più di quattro nuove entità chimiche entro 12 mesi prima del primo giorno di somministrazione.
• Presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) allo screening.
• Risultato positivo del test per gli anticorpi dell'epatite C allo Screening. I soggetti con anticorpi anti-epatite C positivi a causa di una precedente malattia risolta possono essere arruolati, solo se si ottiene un test negativo di conferma dell'acido ribonucleico (RNA) dell'epatite C.
• - Risultato positivo del test dell'RNA dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio. Il test è facoltativo e i soggetti con test anticorpale dell'epatite C negativo non sono tenuti a sottoporsi anche al test dell'RNA dell'epatite C.
• Uno screening pre-studio positivo per droga/alcol/cotinina.
• Un test positivo per l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza (HIV).
• Uso regolare di droghe d'abuso note.
• Storia di consumo regolare di alcol entro 6 mesi dallo studio definito come un'assunzione settimanale media di >21 unità per i maschi o >14 unità per le femmine. Un'unità equivale a 8 grammi di alcol: una mezza pinta (circa 240 ml) di birra, 1 bicchiere (125 ml) di vino o 1 misurino (25 ml) di alcolici.
• Fumatore attuale o una storia di fumo entro 6 mesi dallo screening, o una storia totale dell'anno del pacchetto di> 5 anni del pacchetto. [numero di anni pacchetto = (numero di sigarette al giorno/20) x numero di anni fumati].