Uno studio di vaccinazione perioperatoria CV301 in combinazione con nivolumab e chemioterapia sistemica per CRC metastatico

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali prima della registrazione. NOTA: L'autorizzazione HIPAA può essere inclusa nel consenso informato o ottenuta separatamente.
• Età ≥ 18 anni al momento del consenso.
• Performance Status ECOG di ≤ 2 e/o sufficiente per sottoporsi sia a chemioterapia sistemica perioperatoria che a chirurgia epatica come determinato da valutazioni chirurgiche e oncologiche mediche.
• Cancro del colon-retto metastatico con limitazione epatica confermato istologicamente.
• Sono richiesti i risultati dei test genomici. È preferibile la piattaforma FoundationOne, tuttavia i risultati di una piattaforma genomica equivalente possono essere utilizzati dopo aver discusso con lo sperimentatore sponsor.

• Malattia completamente resecabile come determinato dalle linee guida seguenti e valutazione oncologica chirurgica. I pazienti con malattia bilobare che richiede resezione e ablazione sono ammessi a condizione che l'oncologo chirurgico possa rendere il paziente NED (nessuna evidenza di malattia) al termine dell'operazione. I tumori colorettali primitivi sincroni e quelli epatici metastatici sono ammissibili, a condizione che tutte le malattie possano essere resecate in un'unica operazione. NOTA: i soggetti che hanno subito un intervento chirurgico per il loro tumore primario prima della registrazione a questo studio sono ancora idonei. Inoltre:

  • Nessuna evidenza radiografica di coinvolgimento di: dotti biliari extraepatici, vena porta principale o linfonodi celiaci/retroperitoneali.
  • Adeguato residuo epatico funzionale previsto (FLR) come ritenuto dagli oncologi chirurgici del singolo sito.
• I pazienti con malattia metastatica sincrona sono ammessi a condizione che il loro tumore primario possa essere completamente resecato al momento della metastasectomia. La radioterapia pelvica neoadiuvante per il cancro del retto non è consentita
• I pazienti devono essere naïve al trattamento rispetto al loro carcinoma colorettale in stadio IV. L'anamnesi di precedente chemioterapia sistemica adiuvante contenente oxaliplatino è consentita purché siano trascorsi più di 12 mesi dal completamento dell'oxaliplatino all'arruolamento nello studio. NOTA: è consentita la chemioradioterapia pelvica neoadiuvante come parte della gestione del carcinoma rettale metastatico sincrono, a condizione che la chemioradioterapia sia stata completata prima dell'arruolamento nello studio.

• Ematologico:

  • Conta piastrinica ≥ 100.000 mm^3
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500 µ/L
  • Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL

• Renale:

  o Creatinina < 1,5 x ULN OPPURE Clearance della creatinina calcolata ≥ 60 ml/min

• Epatico:

  • Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN)^2
  • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 5 × ULN; data la presenza di metastasi epatiche
  • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 5 × ULN; data la presenza di metastasi epatiche
  • Fosfatasi alcalina < 2,5 x ULN
  • INR, PT o APTT ≤ 1,5x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante, nel qual caso deve essere a una dose stabile
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 24 ore dall'assunzione del farmaco oggetto dello studio. NOTA: le femmine sono considerate potenzialmente fertili a meno che non siano chirurgicamente sterili (hanno subito un'isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o siano naturalmente in postmenopausa da almeno 12 mesi consecutivi senza un'altra causa, o un ormone follicolo-stimolante sierico documentato ( FSH) ≥ 35 mIU/mL. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.
• Le donne in età fertile e i partecipanti di sesso maschile devono essere disposti ad astenersi da rapporti eterosessuali o ad usare la contraccezione come indicato nel protocollo.
• Come determinato dal medico arruolante o dal designato del protocollo, capacità del soggetto di comprendere e rispettare le procedure dello studio per l'intera durata dello studio.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con mutazioni o espressione carente di uno o più dei geni di riparazione del mismatch elencati: MSH2, MSH3, MSH6, MLH1, PMS1, PMS2.
• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Incinta o allattamento.
• Secondo tumore primitivo. Chiare eccezioni sono 1) il paziente ha avuto un secondo tumore maligno primario ma è stato curato ed è libero da malattia per almeno 3 anni e, 2) carcinoma in situ (ad es. carcinoma in situ della cervice). I pazienti con leucemia linfatica cronica saranno ammessi se la loro conta ematica rientra nei parametri ematologici accettabili e se non richiedono attualmente un trattamento antitumorale citotossico o biologico (è consentito un trattamento di supporto come IVIG).
• Malattia metastatica non limitata al fegato.
• Malattia non suscettibile di resezione completa, non resecabile entro i confini di un singolo intervento chirurgico o in cui la resezione comporterebbe un residuo epatico funzionale inadeguato.
• - Precedente intervento chirurgico o terapia sistemica per carcinoma del colon-retto entro 6 mesi o 12 mesi se la chemioterapia sistemica includeva oxaliplatino nell'arruolamento nello studio.
• Pazienti immunodeficienti inclusi ma non limitati a pazienti con HIV/AIDS ed epatite cronica B e C.
• Pazienti con cardiomiopatia clinicamente significativa, malattia coronarica, insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) o incidente cerebrovascolare (CVA) entro 1 anno dall'arruolamento nello studio (CV301).
• Soggetti con allergia grave nota a uova, prodotti a base di uova o antibiotici aminoglicosidici (ad esempio, gentamicina o tobramicina) (CV301).
• - Partecipanti con una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Possono iscriversi i partecipanti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiede solo la sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno.
• - Partecipanti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dall'inizio del trattamento in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi di steroidi surrenalici sostitutivi > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
• Tumore maligno attivo nei 3 anni precedenti, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella.
• - Partecipanti con anamnesi di tossicità potenzialmente letale correlata a una precedente terapia immunitaria (ad es. trattamento anti-CTLA-4 o anti-PD-1/PD-L1 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint immunitario) ad eccezione di quelli che è improbabile che si ripresentino con le contromisure standard (ad es. sostituzione ormonale dopo crisi surrenalica)
• Esclusi i pazienti con disturbi medici gravi o non controllati
• Trattamento con preparati botanici (es. integratori a base di erbe o medicinali tradizionali cinesi) destinati al supporto sanitario generale o al trattamento della malattia in studio entro 2 settimane prima della randomizzazione/trattamento.
• Storia di allergia o ipersensibilità allo studio dei componenti del farmaco.
• Storia di cellule staminali allogeniche o trapianto di organi solidi.