SELIBORDARA: Selinexor, Bortezomib e Daratumumab nel mieloma multiplo

Criterio di inclusione:

• Il paziente è, secondo l'investigatore, disposto e in grado di rispettare i requisiti del protocollo.
• Il paziente ha fornito il consenso informato scritto volontario prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non fa parte della normale assistenza medica, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudicare la sua futura assistenza medica.
• Il paziente deve avere almeno 18 anni di età.
• Il paziente deve avere una diagnosi confermata di mieloma multiplo sintomatico e malattia secretoria misurabile, definita come proteina monoclonale sierica ≥ 0,5 g/dL o proteina monoclonale urinaria (catena leggera) ≥ 200 mg/24 ore. Per i pazienti in cui la malattia misurabile è misurata dal FLC sierico, il FLC interessato deve essere ≥ 10 mg/dL, con un rapporto FLC sierico anomalo.
• I pazienti devono avere un performance status ECOG di 0, 1 o 2.
• Tutti i pazienti devono aver ricevuto un trattamento precedente con inibitori del proteasoma e immunomodulatori: sono richiesti almeno 2 cicli consecutivi di inibitori del proteasoma e immunomodulatori.
• I pazienti devono aver ricevuto ≥ 3 linee di terapia precedenti ed essere refrattari all'ultima linea di terapia, o essere doppiamente refrattari agli inibitori del proteasoma e ai farmaci immunomodulatori durante la loro terapia più recente, indipendentemente dal numero di linee di terapia precedenti; oppure i pazienti erano ritenuti refrattari se erano progrediti durante o entro 60 giorni dal trattamento con bortezomib e/o lenalidomide.
• Il paziente presenta i seguenti valori di laboratorio entro 14 giorni prima della visita basale (giorno 1 del ciclo 1, prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio): conta piastrinica ≥ 75 x 109/L, emoglobina ≥ 8,0 g/dl e conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109 /L; valori inferiori possono essere accettati se chiaramente dovuti a coinvolgimento del midollo osseo da mieloma multiplo (ANC ≥ 1,0 x 109/L e piastrine ≥ 50 x109/L se infiltrazione del midollo osseo > 60%). I pazienti che ricevono il supporto del fattore di crescita ematopoietico, tra cui eritropoietina (EPO), darbepoetina, fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) possono continuare a farlo.
• Calcemia corretta < 14 mg/dl.
• Aspartato transaminasi (AST): ≤ 2,5 x il limite superiore della norma, alanina transaminasi (ALT): ≤ 2,5 x il limite superiore della norma e bilirubina totale: ≤ 2,0 x il limite superiore della norma.
• Clearance della creatinina calcolata ≥ 20 ml al minuto, calcolata utilizzando la formula di Cockroft e Gault: Moltiplicare per 0,85 se il paziente è di sesso femminile o CrCl >20 ml/min come misurato dalla raccolta delle urine delle 24 ore
• Le donne in età fertile devono praticare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace coerente con le normative locali relative all'uso dei metodi di controllo delle nascite per i soggetti che partecipano a studi clinici: ad esempio, uso stabilito di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati; posizionamento di un dispositivo intrauterino o di un sistema intrauterino; metodi di barriera: profilattico con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida; sterilizzazione del partner maschile (il partner vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel soggetto); vera astinenza (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto) durante e dopo lo studio (6 mesi dopo l'ultima dose di qualsiasi componente del regime di trattamento).
• Una donna in età fertile deve avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening entro 10-14 giorni e 24 ore prima di iniziare il trattamento. Le femmine con potenziale riproduttivo devono impegnarsi ad astenersi continuamente da rapporti sessuali eterosessuali o ad utilizzare contemporaneamente due metodi o un controllo delle nascite affidabile

Criteri di esclusione:

• Il soggetto ha ricevuto in precedenza terapie con selinexor o daratumumab.
• Pazienti refrattari a daratumumab o all'anticorpo mirato al CD38.
• Il soggetto ha una diagnosi di leucemia plasmacellulare, amiloidosi primaria, gammopatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS) o mieloma multiplo smoldering (SMM).
• Il soggetto ha ricevuto in precedenza un trapianto di cellule staminali autologhe entro 12 settimane prima del Giorno 1 del ciclo o ha ricevuto un altro trattamento anti-mieloma entro 2 settimane prima del Giorno 1 del ciclo 1 (con l'eccezione di un uso di emergenza di un breve ciclo [massimo 4 giorni] di corticosteroidi [40 mg/die di desametasone o equivalente]).
• - Soggetti che avevano precedentemente ricevuto un trapianto di cellule staminali allogeniche nell'ultimo anno o anche quest'ultimo se hanno evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite.
• - Il soggetto presenta neuropatia periferica o dolore neuropatico di grado 2 o superiore, come definito dalla versione 4 dei Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) del National Cancer Institute.
• - Il soggetto ha avuto qualsiasi tumore maligno invasivo precedente o concomitante (diverso dal mieloma) entro 5 anni dall'inizio dello studio, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato della pelle, carcinoma in situ della cervice, adenocarcinoma prostatico localizzato diagnosticato ≥ 3 anni e senza evidenza di insufficienza biochimica o altro cancro per il quale il soggetto è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa e non ha evidenza di tale malattia per ≥ 5 anni.
• Il soggetto è stato sottoposto a radioterapia entro 28 giorni dal ciclo 1, giorno 1.
• Il soggetto ha un coinvolgimento meningeo di mieloma multiplo.
• - Il soggetto ha una broncopneumopatia cronica ostruttiva grave (BPCO) (definita come volume espiratorio forzato [FEV1] in 1 secondo <60% del normale previsto), asma persistente o una storia di asma grave entro 5 anni. I soggetti con BPCO o asma noti o sospetti devono sottoporsi a un test FEV durante lo screening.
• - I soggetti hanno conosciuto asma persistente moderato o grave negli ultimi 2 anni (vedere Appendice 8: Tabella della gravità dell'asma del National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)) o hanno attualmente asma non controllato di qualsiasi classificazione. (Si noti che i soggetti che attualmente hanno asma intermittente controllato o asma ersistene lieve controllato sono ammessi nello studio).
• Funzione cardiovascolare instabile: ischemia sintomatica o anomalie della conduzione clinicamente significative non controllate (ad esempio, sono esclusi i pazienti con tachicardia ventricolare trattati con antiaritmici; pazienti con blocco atrioventricolare (AV) di 1o grado o blocco fascicolare anteriore sinistro asintomatico/blocco di branca destra (LAFB/RBBB) ) non saranno esclusi), o insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di classe ≥ 3 della New York Heart Association (NYHA) o infarto del miocardio (MI) entro 3 mesi.
• Pazienti con ipertensione non controllata.
• Infezione attiva incontrollata che richiede antibiotici parenterali, antivirali o antimicotici entro una settimana prima della prima dose.
• Il soggetto è noto per essere sieropositivo per la storia del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o dell'epatite B (definita da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] o per gli anticorpi contro gli antigeni di superficie e core dell'epatite B [rispettivamente anti HBs e anti-HBc ]) o epatite C (anticorpo anti-HCV positivo o quantificazione HCV-RNA positiva).
• Pazienti con qualsiasi disfunzione gastrointestinale che non è in grado di deglutire le compresse o qualsiasi disfunzione gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento del trattamento in studio
• Gravi condizioni psichiatriche o mediche che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero interferire con il trattamento