Finestra di opportunità Trial di Durvalumab (MEDI4736) o Durvalumab/Tremelimumab come chemioterapia neoadiuvante per identificare le dinamiche immunitarie nei pazienti con carcinoma della testa e del collo resecabili chirurgicamente.

Criterio di inclusione:

• HNSCC confermato istologicamente resecabile chirurgicamente cavità orale, ipofaringe, orofaringe e laringe
• Malattia misurabile definita come lesioni che possono essere accuratamente misurate da RECIST 1.1.
• Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale ottenuta dal paziente prima di eseguire qualsiasi procedura correlata al protocollo, comprese le valutazioni di screening
• Età> 18 anni al momento dell'ingresso nello studio o adulto maschio o femmina
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• Peso corporeo >30 kg
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane

• Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Emoglobina ≥9,0 g/dL
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1500 per mm3
  • Conta piastrinica >75.000 per mm3
  • Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore normale istituzionale (ULN).
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤5x ULN
  • Clearance della creatinina misurata (CL) >40 mL/min o clearance della creatinina calcolata CL>40 mL/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina:

Maschi: Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) 72 x creatinina sierica (mg/dL) Femmine: Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) x 0,85 72 x creatinina sierica (mg/dL)

Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

• Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
• Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
• - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

Criteri di esclusione:

Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale durante l'ultima iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico Qualsiasi chemioterapia concomitante, IP, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.

Storia del trapianto di organi allogenici. Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

• I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio.
• I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab o tremelimumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.

Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.

Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

• Pazienti con vitiligine o alopecia
• Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
• Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
• I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
• Pazienti con malattia celiaca controllata solo dalla dieta Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea, o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o comprometterebbero la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di
• Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva
• Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
• Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia Anamnesi di immunodeficienza primaria attiva Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include anamnesi, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (nota positività per l'antigene di superficie HBV (risultato HBsAg), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.

: Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab o tremelimumab. Fanno eccezione a questo criterio:

• Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
• Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/giorno di prednisone o suo equivalente Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante la somministrazione di IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.

Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposte a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia o 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab + terapia di combinazione di tremelimumab.

Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.

Trattamento precedente con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1 (incluso durvalumab), anti-PD-L2, anti-CD137 o antigene-4 anti-citotossico associato ai linfociti T (CTLA-4) (incluso tremelimumab).

Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposte a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose della terapia di associazione durvalumab + tremelimumab o 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia, qualunque sia il periodo di tempo più lungo