Ensayo de ventana de oportunidad de durvalumab (MEDI4736) o durvalumab/tremelimumab como quimioterapia neoadyuvante para identificar la dinámica inmunitaria en pacientes con cáncer de cabeza y cuello resecable quirúrgicamente.

Criterios de inclusión:

• Cavidad oral, hipofaringe, orofaringe y laringe resecable quirúrgicamente confirmado histológicamente
• Enfermedad medible definida como lesiones que pueden medirse con precisión mediante RECIST 1.1.
• Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente obtenida del paciente antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
• Edad > 18 años al momento de ingreso al estudio o adulto hombre o mujer
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
• Peso corporal >30 kg
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas.

• Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

  • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500 por mm3
  • Recuento de plaquetas >75.000 por mm3
  • Bilirrubina sérica ≤1.5 x límite superior normal institucional (ULN).
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x límite superior normal institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤5x ULN
  • Depuración de creatinina medida (CL) >40 ml/min o Depuración de creatinina calculada CL>40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante la recolección de orina de 24 horas para determinar la depuración de creatinina:

Hombres: CL de creatinina (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) 72 x Creatinina sérica (mg/dL) Mujeres: CL de creatinina (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

• Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
• Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

Participación en la planificación y/o realización del estudio Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante la última Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio de intervención Cualquier quimioterapia concurrente, terapia IP, biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).

Historia del trasplante alogénico de órganos. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión

• Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
• Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab o tremelimumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.

Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.

Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

• Pacientes con vitíligo o alopecia
• Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
• Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
• Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
• Pacientes con enfermedad celíaca controlada solo con dieta Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por
• Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia
• Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
• Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad Historia de inmunodeficiencia primaria activa Infección activa que incluye tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (antígeno de superficie VHB positivo conocido (resultado de HBsAg), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

: Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

• Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
• Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o su equivalente Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.

Pacientes de sexo femenino que estén embarazadas o en período de lactancia o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no estén dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde el cribado hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia o 180 días después de la última dosis de durvalumab + tremelimumab en terapia combinada.

Alergia o hipersensibilidad conocidas a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.

Tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1 (incluido durvalumab), anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluido tremelimumab).

Pacientes mujeres que estén embarazadas o amamantando o pacientes de sexo masculino o femenino que no estén dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la detección hasta 180 días después de la última dosis de la terapia combinada de durvalumab + tremelimumab o 90 días después de la última dosis de la monoterapia con durvalumab, cualquiera que sea el período de tiempo más largo