Window of Opportunity Trial of Durvalumab (MEDI4736) lub Durvalumab/Tremelimumab jako chemioterapia neoadjuwantowa w celu identyfikacji dynamiki immunologicznej u chirurgicznie resekowanych pacjentów z rakiem głowy i szyi.

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzona chirurgicznie resekcyjna HNSCC jama ustna, gardło dolne, część ustna gardła i krtań
• Mierzalna choroba zdefiniowana jako zmiany, które można dokładnie zmierzyć według kryteriów RECIST 1.1.
• Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia uzyskane od pacjenta przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych
• Wiek >18 lat w chwili rozpoczęcia badania lub Dorosły mężczyzna lub kobieta
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Masa ciała >30kg
• Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni

• Odpowiednia prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Hemoglobina ≥9,0 g/dl
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1500 na mm3
  • Liczba płytek krwi >75 000 na mm3
  • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce.
  • AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x górna granica normy w danej placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi być ≤5 x GGN
  • Zmierzony klirens kreatyniny (CL) >40 ml/min lub obliczony klirens kreatyniny CL>40 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub poprzez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny:

Mężczyźni: Cl kreatyniny (ml/min) = masa ciała (kg) x (140 - wiek) 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl) kobiety: klirens kreatyniny (ml/min) = masa ciała (kg) x (140 - wiek) x 0,85 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

• Kobiety w wieku <50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
• Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki > 1 rok temu lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
• Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

Udział w planowaniu i/lub prowadzeniu badania Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem podczas ostatniego Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badanie interwencyjne Każda jednoczesna chemioterapia, IP, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza).

Historia allogenicznych przeszczepów narządów. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 wg NCI CTCAE z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia

• Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
• Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia w wyniku leczenia durwalumabem lub tremelimumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.

Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.

Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

• Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
• Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej
• Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
• Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
• Pacjenci z celiakią kontrolowaną wyłącznie dietą Niekontrolowane choroby współistniejące, w tym między innymi trwające lub czynne zakażenie, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, ciężkie przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką, lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby przestrzeganie wymagań dotyczących badania, znacznie zwiększały ryzyko wystąpienia AE lub ograniczały zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem
• Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥5 lat przed podaniem pierwszej dawki IP oraz o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
• Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
• Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby Historia czynnego pierwotnego niedoboru odporności Aktywna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie fizykalne i wyniki radiografii oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV) (HBsAg)), zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności (dodatnie przeciwciała HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.

: Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu lub tremelimumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

• Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
• Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.

Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji, od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii lub 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki terapii skojarzonej durwalumab + tremelimumab.

Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.

Wcześniejsze leczenie przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1 (w tym durwalumabem), anty-PD-L2, anty-CD137 lub przeciwciałem przeciw cytotoksycznym antygenowi 4 związanemu z limfocytami T (CTLA-4) (w tym tremelimumab).

pacjentki w ciąży lub karmiące piersią lub mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki leczenia skojarzonego durwalumabem z tremelimumabem lub 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki monoterapii durwalumabem, w zależności od tego, który okres jest dłuższy