Efficacia e sicurezza di Lomitapide nei pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH)

Criterio di inclusione

• Pazienti di sesso maschile e femminile di età compresa tra 5 e ≤17 anni con HoFH come definito da uno dei seguenti criteri raccomandati dal Consensus Panel on Familial Hypercholesterolemia of the EAS (Cuchel, Bruckert et al. 2014):

  1. Conferma genetica di 2 alleli mutanti al recettore LDL (LDLR), apo B, proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) o locus del gene della proteina 1 dell'adattatore del recettore LDL (LDLRAP1) OPPURE
  2. C-LDL non trattato >500 mg/dL (13 mmol/L) o C-LDL trattato ≥300 mg/dL (8 mmol/L) insieme a xantoma cutaneo o tendineo prima dei 10 anni o livelli di C-LDL non trattati compatibili con FH eterozigote in entrambi i genitori

• C-LDL al basale su LLT (concentrazione massima [Cmax] immediatamente prima di LA, se applicabile)

  1. >160 mg/dL (4,1 mmol/L, nessuna malattia cardiovascolare documentata [CVD]) o
  2. >130 mg/dL (3,4 mmol/L, CVD accertata definita come malattia della valvola aortica e/o aterosclerosi coronarica)
• Peso corporeo ≥15 kg o BMI e altezza entrambi > 10° percentile secondo i grafici di crescita dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) per ragazzi e ragazze dai 5 ai 19 anni di età
• Il paziente e/o il suo rappresentante legale è/sono stati informati, ha/hanno letto e compreso l'informativa per il paziente/modulo di consenso informato e ha/hanno fornito assenso/consenso informato scritto

• Il paziente e/o il suo rappresentante legale devono essere in grado e disposti a seguire le procedure e le istruzioni dello studio, in particolare quella

  1. LLT (incluso LA, se applicabile) deve essere stabile per almeno 6 settimane prima del basale (periodo di esecuzione) e rimanere stabile fino alla settimana 24±3 giorni (fine della fase di efficacia)
  2. Il paziente deve essere conforme sia alla dieta a basso contenuto di grassi che fornisce <20% di energia (calorie) dai grassi o <30 g di grassi, a seconda di quale sia la quantità minore a partire dall'inizio del periodo di esecuzione, sia al regime di integrazione alimentare a partire dalla settimana 2 del periodo di esecuzione, entrambi proseguiti fino al completamento dello studio
• Le adolescenti di sesso femminile dopo il menarca devono essere disposte a utilizzare una forma efficace di controllo delle nascite con tassi di fallimento <1% all'anno (ad esempio, impianto, contraccettivo orale iniettabile, combinato, dispositivo contraccettivo intrauterino, astinenza sessuale, vasectomia o partner vasectomizzato) durante la partecipazione allo studio (e almeno 4 settimane dopo). I pazienti che assumono contraccettivi orali a base di estrogeni devono essere informati della possibile perdita di efficacia dovuta a diarrea e/o vomito. Ulteriori misure contraccettive devono essere utilizzate per 7 giorni dopo la risoluzione dei sintomi.
• Il paziente deve essere in condizioni fisiche e mentali stabili allo screening

Criteri di esclusione

• Altre forme di iperlipoproteinemia primaria e cause secondarie di ipercolesterolemia (per es., sindrome nefrosica, ipotiroidismo)
• Controindicazioni per l'uso di lomitapide secondo la sezione 4.3 del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) dell'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), come ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella Sezione 6.1 dell'RCP, nota significativa o malattia infiammatoria cronica intestinale o malassorbimento
• Compromissione epatica moderata (Child Pugh B) o grave (Child Pugh C), malattia epatica attiva e/o test di funzionalità epatica anormali allo screening (AST o ALT >1,5 x limite superiore della norma (ULN) e/o bilirubina totale >1,5 x ULN in assenza della sindrome di Gilbert o AP >1,5 x ULN [basato su valori normali di età e sesso appropriati])
• CK sierico >2 x ULN
• Insufficienza renale cronica con velocità di filtrazione glomerulare (VFG) <70 ml/min/1,73 m2 calcolati con la formula di Schwartz
• Ipertensione non controllata (definita come pressione arteriosa sistolica e/o diastolica media ≥95% del normale per età e sesso) nonostante la terapia medica
• Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).
• Pubertà precoce/ritardata o disturbi endocrini che influenzano la crescita (ad es. ipotiroidismo, adrenarca prematuro)
• Storia di abuso di droghe negli ultimi 3 anni o consumo abituale di alcol (definito come >1 oncia [28 g] di liquore o 4 once bicchiere [113 g] di vino, o equivalente, ≥3 volte a settimana)
• Aspettativa di vita prevista <5 anni
• Storia di un tumore maligno non cutaneo (ad eccezione del cancro cervicale in situ) entro 3 anni prima dell'arruolamento
• Trattamento con qualsiasi medicinale sperimentale (IMP) entro 6 mesi o 5 volte l'emivita terminale del corrispondente IMP, a seconda di quale sia più lungo, prima della visita di screening
• Il paziente è a carico dello sponsor, del team sperimentale o dei suoi parenti stretti
• Donne incinte o che allattano