Wirksamkeit und Sicherheit von Lomitapid bei pädiatrischen Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH)

Einschlusskriterien

• Männliche und weibliche Patienten im Alter von 5 bis ≤ 17 Jahren mit HoFH, definiert durch eines der folgenden Kriterien, die vom Consensus Panel on Familial Hypercholesterinemia der EAS empfohlen werden (Cuchel, Bruckert et al. 2014):

  1. Genetische Bestätigung von 2 mutierten Allelen am LDL-Rezeptor (LDLR), Apo B, Proprotein-Konvertase-Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) oder LDL-Rezeptor-Adapterprotein 1 (LDLRAP1)-Genlokus OR
  2. Ein unbehandeltes LDL C >500 mg/dL (13 mmol/L) oder behandeltes LDL C ≥300 mg/dL (8 mmol/L) zusammen mit entweder Haut- oder Sehnenxanthom vor dem 10 bei beiden Elternteilen

• Baseline LDL C auf LLT (maximale Konzentration [Cmax] unmittelbar vor LA, falls zutreffend)

  1. >160 mg/dL (4,1 mmol/L, keine dokumentierte kardiovaskuläre Erkrankung [CVD]) oder
  2. >130 mg/dL (3,4 mmol/L, etablierte CVD, definiert als Aortenklappenerkrankung und/oder koronare Atherosklerose)
• Körpergewicht ≥ 15 kg oder BMI und Größe beide > 10. Perzentil gemäß den Wachstumstabellen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) für Jungen und Mädchen im Alter von 5 bis 19 Jahren
• Der Patient und/oder sein/ihr gesetzlicher Vertreter wurde/wurden informiert, hat/haben die Patienteninformation/Einwilligungserklärung gelesen und verstanden und hat/haben eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung erteilt

• Der Patient und/oder sein/ihr gesetzlicher Vertreter müssen in der Lage und willens sein, Studienverfahren und Anweisungen zu befolgen, insbesondere diese

  1. LLT (einschließlich LA, falls zutreffend) muss für mindestens 6 Wochen vor Baseline (Run-in-Periode) stabil sein und bis Woche 24 ± 3 Tage (Ende der Wirksamkeitsphase) stabil bleiben
  2. Der Patient muss sowohl die fettarme Diät mit <20 % Energie (Kalorien) aus Fett oder <30 g Fett, je nachdem, welche Menge geringer ist, beginnend mit Beginn der Run-in-Periode, als auch die Nahrungsergänzungskur ab Woche einhalten 2 des Run-in-Zeitraums, die beide bis zum Abschluss der Studie andauern
• Postmenarchale weibliche Jugendliche müssen bereit sein, während der Teilnahme an der Studie eine wirksame Form der Empfängnisverhütung mit Misserfolgsraten < 1 % pro Jahr (z. B. Implantat, injizierbares, kombiniertes orales Kontrazeptivum, intrauterine Kontrazeptiva, sexuelle Abstinenz, Vasektomie oder Vasektomie des Partners) anzuwenden (und mindestens 4 Wochen danach). Patientinnen, die orale Kontrazeptiva auf Östrogenbasis einnehmen, sollten über einen möglichen Wirkungsverlust aufgrund von Durchfall und/oder Erbrechen aufgeklärt werden. Zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen sollten für 7 Tage nach Abklingen der Symptome angewendet werden.
• Der Patient muss sich beim Screening in stabiler körperlicher und geistiger Verfassung befinden

Ausschlusskriterien

• Andere Formen der primären Hyperlipoproteinämie und sekundäre Ursachen der Hypercholesterinämie (z. B. nephrotisches Syndrom, Hypothyreose)
• Gegenanzeigen für die Anwendung von Lomitapid gemäß Abschnitt 4.3 der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA), wie z. B. Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 der SmPC aufgeführten sonstigen Bestandteile, signifikant bekannt oder chronisch entzündliche Darmerkrankung oder Malabsorption
• Mittelschwere (Child-Pugh B) oder schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C), aktive Lebererkrankung und/oder abnormale Leberfunktionstests beim Screening (AST oder ALT > 1,5 x Obergrenze des Normalwertes (ULN) und/oder Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN ohne Gilbert-Syndrom oder AP > 1,5 x ULN [basierend auf entsprechenden alters- und geschlechtsspezifischen Normalwerten])
• Serum-CK > 2 x ULN
• Chronische Niereninsuffizienz mit glomerulärer Filtrationsrate (GFR) < 70 ml/min/1,73 m2 berechnet nach der Schwartz-Formel
• Unkontrollierte Hypertonie (definiert als mittlerer systolischer und/oder diastolischer Blutdruck ≥95 % des Normalwertes für Alter und Geschlecht) trotz medikamentöser Therapie
• Stauungsinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
• Vorzeitige/verzögerte Pubertät oder endokrine Störung, die das Wachstum beeinträchtigt (z. B. Hypothyreose, vorzeitige Adrenarche)
• Vorgeschichte von Drogenmissbrauch innerhalb der letzten 3 Jahre oder gewohnheitsmäßiger Alkoholkonsum (definiert als > 1 Unze [28 g] Spirituosen oder 4 Unzen Glas [113 g] Wein oder das Äquivalent, ≥ 3 Mal pro Woche)
• Voraussichtliche Lebenserwartung < 5 Jahre
• Vorgeschichte einer nicht hautmalignen Erkrankung (mit Ausnahme von Gebärmutterhalskrebs in situ) innerhalb von 3 Jahren vor der Einschreibung
• Behandlung mit einem Prüfpräparat (IMP) innerhalb von 6 Monaten oder dem Fünffachen der terminalen Halbwertszeit des entsprechenden IMP, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor dem Screening-Besuch
• Der Patient ist ein Angehöriger des Sponsors, des Untersuchungsteams oder seiner/ihrer unmittelbaren Familie
• Schwangere oder stillende Frauen