Affaticamento neuromuscolare e capacità di esercizio in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e HFpEF

Il progressivo invecchiamento della popolazione dei paesi industrializzati è accompagnato da un drammatico aumento della prevalenza delle malattie croniche. L’insufficienza cardiaca (SC) rappresenta uno dei maggiori problemi di sanità pubblica, con un’elevata incidenza dei costi sanitari. Nella popolazione generale, lo scompenso cardiaco ha una prevalenza pari a circa l'1-2% degli adulti e sale al 10% nella popolazione sopra i 70 anni.

L'insufficienza cardiaca è definita come "l'incapacità del cuore di fornire sangue in modo adeguato per soddisfare i bisogni dell'organismo, o la capacità di farlo solo a costo di un aumento della pressione ventricolare". L'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata (HFpEF) è la condizione più condizione comune negli anziani e la sua prevalenza aumenta con l’invecchiamento della popolazione.

Una caratteristica importante dei pazienti con HFpEF è la ridotta tolleranza all’esercizio, con conseguente peggioramento e ridotta qualità della vita. Sebbene l'attenzione dei ricercatori si sia concentrata soprattutto sulla definizione dei meccanismi fisiopatologici ed emodinamici centrali, si è visto come l'allenamento fisico possa migliorare la capacità funzionale attraverso meccanismi adattativi periferici non ancora chiariti. Gli studi di letteratura effettuati su questa tipologia di pazienti suggeriscono che il limitato trasporto di ossigeno ai muscoli è un fattore che può portare allo sviluppo precoce di affaticamento durante l'attività fisica e ad una ridotta tolleranza allo sforzo. Uno studio recente mostra anche che i pazienti con HFpEF hanno una maggiore suscettibilità all’affaticamento sia centrale che periferico, suggerendo che l’affaticamento neuromuscolare potrebbe essere uno dei principali meccanismi che limitano l’esercizio in questa popolazione.

Il diabete mellito di tipo 2 (T2DM), che colpisce il 90-95% dei pazienti diabetici, è una co-condizione di particolare interesse nello scompenso cardiaco, considerando il forte e continuo aumento del rischio associato allo scompenso cardiaco tra i pazienti con T2DM. Nel T2DM, come nello scompenso cardiaco, si osserva un alterato metabolismo energetico del muscolo e uno spostamento nel tipo delle fibre muscolari. Inoltre, l’iperglicemia influenza la funzione neuromuscolare e sembra essere una delle maggiori cause di stress ossidativo influenzando le proprietà intrinseche del muscolo (attività e funzione mitocondriale, miofilamenti) legate all’espressione della forza. L’impatto del diabete sulla funzione neuromuscolare è anche legato a complicanze a lungo termine come la neuropatia periferica diabetica che comporta la compromissione della conduzione nervosa motoria e complicazioni vascolari. Ciò apre un quadro piuttosto complesso che suggerisce che il T2DM nei pazienti con scompenso cardiaco potrebbe contribuire a un ulteriore declino della forza muscolare riducendo ulteriormente la capacità aerobica di questi pazienti.

Obiettivo dello studio

Lo scopo principale di questo studio sarà quello di valutare le differenze nell'affaticamento neuromuscolare centrale e periferico - determinato da un protocollo di esercizio submassimale con contrazioni isometriche intermittenti - in due gruppi di pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata con o senza diabete mellito di tipo 2.

Risultati secondari: studiare le differenze nella funzione vascolare mediata da NO indotta da un singolo movimento passivo della gamba, nel dispendio energetico della deambulazione e nell'ossigenazione muscolare. Tali valutazioni avranno lo scopo di integrare la valutazione della fatica, per individuarne le cause sottostanti.

Le misure

Il cardiologo valuterà l'idoneità ai criteri di inclusione/esclusione dei pazienti che si presenteranno alla visita cardiologica divisionale presso gli Istituti Clinici Scientifici Maugeri (Istituto di Lumezzane, Italia) e richiederà al paziente la possibilità di aderire allo studio, procedendo alla raccolta del consenso informato e della seguenti misurazioni clinico-funzionali presenti nella documentazione clinica del paziente: circonferenze, peso, altezza, esami del sangue, test del cammino dei 6 minuti, ecocardiografia. Questi esami sono solitamente in possesso del paziente (preparatori alla visita cardiologica). In assenza di esami del sangue, gli esami verranno prescritti e programmati prima dell'inizio del protocollo di studio. In ogni caso ai pazienti non diabetici verrà prescritta l'emoglobina glicata.

Per quanto riguarda la terapia e in particolare il farmaco dapagliflozin, recentemente introdotto nella pratica clinica dei pazienti con HFrEF con effetti sulla riduzione degli eventi cardiovascolari, non esistono attualmente indicazioni per il suo utilizzo nell'HFpEF.

Ai pazienti arruolati verrà inoltre fornito un metabolimetro portatile (Dynaport MM, McRoberts), che verrà chiesto loro di indossare per almeno 4 giorni consecutivi prima di entrare in laboratorio per il test, al fine di monitorare il profilo di attività fisica domiciliare (misura di esito principale : passi giornalieri).

Entro un mese dalla visita, il paziente sarà invitato da un ricercatore dedicato a recarsi presso la palestra per il protocollo di studio presso l'Istituto di Lumezzane (BS). Lì, il paziente eseguirà una serie di test.

Misura di prova

La dimensione del campione è stata calcolata utilizzando l'affaticamento neuromuscolare come risultato primario considerando la percentuale di variazione della MVC del quadricipite dopo il compito di fatica (percentuale di variazione della forza isometrica massima espressa in Newton). Utilizzando i dati di Weavil et al. (2021) che hanno riscontrato una riduzione della MVC pre-post fatica del 29 ± 12% nell'HFpEF (gruppo di riferimento) e in accordo con Senefeld et al. (2020) che hanno valutato una riduzione della MVC nel T2DM del 46,1 ± 11,3%. Supponendo un livello di significatività alfa di 0,05 (2 lati), un errore beta dell'80% e un rapporto studio-controllo di 1:1, una dimensione totale minima del campione di 20 partecipanti (10 per gruppo) è sufficiente per rilevare significativi differenze.

analisi statistica

I dati verranno analizzati utilizzando STATA.12 Software. La normalità della distribuzione per variabili fisiologiche continue sarà valutata con il test di Shapiro-Wilk. I dati saranno espressi come media ± deviazione standard per misure distribuite normalmente o come mediana (intervallo interquartile) per misure distribuite non normalmente. Per i dati distribuiti normalmente, verrà applicato il t-test per dati non appaiati o per dati appaiati rispettivamente per i confronti tra gruppi e all'interno del gruppo. Per i dati che non seguiranno una distribuzione normale, verrà utilizzato il test U di Mann-Whitney o il test dei ranghi con segno di Wilcoxon rispettivamente per i confronti tra gruppi e all'interno del gruppo. Il test χ2 verrà applicato anche per confrontare le differenze tra gruppi nelle variabili categoriche e binarie. Un valore P <0,05 sarà considerato significativo.