Danno renale acuto indotto dalla ventilazione meccanica [AKI] (AKI)

La sindrome da distress respiratorio acuto, danno polmonare indotto dalla ventilazione e protezione da MV L'ARDS è una forma di edema polmonare infiammatorio dovuto a danno alveolare ed endoteliale. L’ARDS è fisiopatologicamente caratterizzata da una rottura della barriera alveolo-capillare, che provoca il collasso degli spazi alveolari. Si manifesta clinicamente con ipossiemia acuta, infiltrati radiografici bilaterali e ridotta compliance polmonare. Uno studio epidemiologico globale ha rilevato una prevalenza di ARDS pari al 10,4% di tutti i ricoveri in terapia intensiva. La mortalità in terapia intensiva e ospedaliera è stata rispettivamente del 35,3% e del 40,0%. Inoltre, i sopravvissuti all’ARDS presentano comunemente morbilità a lungo termine che colpisce il sistema cardiovascolare, i nervi, i muscoli e il sistema nervoso centrale. Queste statistiche sono aumentate in modo esponenziale durante la pandemia di SARS-CoV-2, determinando un sovraccarico senza precedenti sui sistemi sanitari di tutto il mondo. La ventilazione meccanica è la principale terapia di supporto per l’ARDS, ma può anche potenzialmente danneggiare ulteriormente i polmoni, un fenomeno noto come danno polmonare indotto dalla ventilazione (VILI)7. I principali meccanismi responsabili del VILI sono legati alla sovradistensione alveolare (volutrauma) dovuta all’uso di volumi correnti elevati e alla ripetuta apertura e chiusura di alveoli instabili (atelettrauma) dovuta principalmente all’insufficiente pressione positiva di fine espirazione (PEEP). Tuttavia, è stato solo alla fine degli anni ’90 che i primi studi clinici hanno dimostrato senza dubbio che la sopravvivenza dei pazienti con ARDS poteva essere migliorata ventilandoli con volumi correnti inferiori, sottolineando la rilevanza del VILI sugli esiti dell’ARDS. Inoltre, il VILI innesca una risposta biologica caratterizzata da infiammazione polmonare e sistemica, nonché danni a organi distanti (biotrauma), il che spiega perché le strategie ventilatorie protettive possono prevenire l’insufficienza d’organo e la morte. Nell’ARDS, una porzione significativa delle unità polmonari diventa instabile, collassa e viene esclusa dalla ventilazione.

Il collasso riduce le dimensioni del polmone aerato, assomigliando a un "baby lung". Di conseguenza, solo il "baby lung" accetta il volume corrente, rendendolo incline a uno stiramento eccessivo (sforzo eccessivo). Inoltre, gli infiltrati polmonari sono distribuiti in modo eterogeneo in tutto il tessuto polmonare, determinando una distribuzione non uniforme di energia e forze all'interno del parenchima polmonare16, concentrando tensioni esagerate negli alveoli sani che circondano il collasso focale. Pertanto, le due principali strategie ventilatorie dirette a prevenire il VILI sono state la diminuzione del volume corrente per diminuire il volutrauma; e l'impostazione di livelli ottimali di PEEP cercando di diminuire l'ateletrauma, lo sforzo e la distribuzione non uniforme delle forze18. Mentre il ruolo del basso volume corrente nella protezione polmonare è indiscusso19, il ruolo della PEEP rimane poco chiaro.

Il ruolo della PEEP nella ventilazione meccanica protettiva La PEEP è definita come il mantenimento della pressione positiva all'apertura delle vie aeree alla fine dell'espirazione. Dalla descrizione iniziale dell’ARDS nel 1967, Ashbaugh et al. hanno osservato che la PEEP migliora l’ipossiemia nei pazienti con ARDS. Questo effetto è correlato alla prevenzione del collasso alveolare e al reclutamento delle regioni polmonari collassate, riducendo così lo shunt intrapolmonare. Tuttavia, un altro effetto notevole della PEEP è la riduzione dei principali meccanismi putativi del VILI: 1) aumento delle dimensioni del baby lung attraverso il reclutamento polmonare (riducendo lo sforzo/stress polmonare) 2) riduzione del meccanismo di apertura e chiusura, mantenendo aperti gli alveoli instabili alla fine dell'espirazione23, e 3) promuovendo una ventilazione più uniforme, la PEEP diminuisce le disomogeneità polmonari e può anche aiutare a diminuire lo stress e le lesioni alle interfacce tra il tessuto polmonare aerato e collassato.

Gli effetti sopra menzionati sono particolarmente evidenti nei polmoni facilmente reclutabili. Tuttavia, nei polmoni meno reclutabili, il rischio di sovradistensione alveolare e VILI può diventare più evidente. Negli ultimi 50 anni sono stati sviluppati e evoluti vari approcci per determinare il livello appropriato di PEEP. Questi approcci spaziavano dall'utilizzo della pressione zero di fine espirazione (ZEEP)26,27 all'implementazione della strategia super PEEP (>25 cmH2O).

Nel 1995, la rete ARDS del National Institutes of Health ha condotto lo studio ARDSNet. Questo studio ha introdotto una tabella di combinazioni di PEEP e FiO2 (frazione di ossigeno inspirato) e mirava a regolare la PEEP e la FiO2 in fasi discrete, fornendo un approccio più sistematico alla titolazione della PEEP durante la gestione dell'ARDS.

Questo approccio è stato fino ad ora il modo più utilizzato per impostare la PEEP. Tuttavia, il suo sviluppo si è concentrato principalmente sulla gestione dell’ipossiemia ma non sulla considerazione di evitare il VILI. Riconoscendo l'importanza di questo problema, la Rete ARDS ha successivamente progettato una tabella PEEP/FiO2 aggiornata (prova ALVEOLI), che ha utilizzato livelli di PEEP circa 6 cmH2O più alti in media rispetto a quelli prescritti da ARDSNet. Alcuni problemi metodologici hanno impedito di ottenere conclusioni valide su quali livelli di PEEP fossero migliori per l’ARDS.

Nel 2008, il Canadian Critical Care Clinical Trials Group ha sviluppato una tabella PEEP/FiO2 simile con livelli di PEEP più elevati, questo protocollo è chiamato "Lung Open Ventilation (LOV)". Questo studio ha confrontato questa nuova scala di PEEP alta con la classica scala di PEEP bassa di ARDSNet in 983 pazienti con ARDS. I livelli medi di PEEP durante le prime 72 ore di questo studio erano rispettivamente 14,6 (3,4) vs 9,8 (2,7) cmH2O. Questo studio inoltre non è stato in grado di dimostrare i vantaggi di una PEEP elevata per quanto riguarda la mortalità. Esistono altri approcci per impostare la PEEP durante l’ARDS, basati sul miglioramento della meccanica polmonare, come lo studio EXPRESS31 e altri. Comportano una maggiore complessità e nessuno dei due ha dimostrato un vantaggio in termini di sopravvivenza in studi randomizzati e controllati. Grazie alla loro semplicità e all’uso diffuso, le scale PEEP/FiO2 rimangono il metodo più comune per impostare la PEEP nei pazienti con ARDS. Tuttavia, la scelta ottimale della scala PEEP è attualmente oggetto di dibattito.

I tre più grandi studi clinici sugli approcci all’impostazione della PEEP fino ad oggi (ALVEOLI, LOV ed EXPRESS) hanno coinvolto confronti tra strategie uniformi per una PEEP più elevata rispetto a strategie per una PEEP più bassa. Nello specifico, gli studi ALVEOLI e LOV hanno confrontato le scale della PEEP alta con la scala della PEEP bassa di ARDSNet. Nessuno ha mostrato differenze nella mortalità tra i gruppi di studio. Molteplici ragioni possono spiegare questi risultati. Un argomento chiave utilizzato per spiegare ciò è che gli effetti benefici di una PEEP più elevata nei pazienti con sostanziale reclutabilità potrebbero essere stati contrastati da effetti dannosi nei pazienti con bassa reclutabilità, portando a un risultato complessivo nullo. Per quanto riguarda l'ossigenazione, i tre studi hanno costantemente dimostrato un miglioramento dell'ossigenazione nei gruppi con PEEP elevata30,36. La compliance del sistema respiratorio non ha mostrato un miglioramento uniforme in questi studi. In uno studio clinico che utilizzava l'analisi delle immagini TC, abbiamo osservato che livelli elevati di PEEP inducevano una sovradistensione nei pazienti con ARDS che ventilavano con 6 ml/kg di volume corrente8. Più recentemente, He e col., utilizzando la tomografia ad impedenza elettrica, hanno dimostrato che l’aumento della PEEP da ZEEP a 12 cmH2O induce il reclutamento delle regioni polmonari dipendenti associato a sovradistensione delle regioni polmonari non dipendenti. Questi risultati sottolineano l’eterogeneità della meccanica polmonare tra e all’interno dei pazienti con ARDS ed evidenziano la necessità di migliorare i nostri strumenti per decidere meglio il livello ottimale di PEEP per ciascun paziente.

Gli articoli discussi non riportano risultati riguardanti l'emodinamica. Tuttavia, studi clinici più piccoli hanno fornito numerose informazioni, indicando un aumento del fabbisogno di vasopressori e l’uso di espansori intravascolari associati ad alti livelli di PEEP. Recentemente, lo studio ART mirava a confrontare due diverse strategie per la gestione dell’ARDS. Il gruppo di intervento è stato sottoposto a intense manovre di reclutamento polmonare e titolazione della PEEP in base alla migliore compliance del sistema respiratorio, mentre il gruppo di controllo ha seguito una strategia di PEEP bassa basata sulla scala PEEP ARDSNet. Lo studio ha incluso 1010 pazienti con ARDS. Il primo giorno, il livello di PEEP era 16,2 (15,9-16,6), contro 12 (11,7-12,3) cmH2O rispettivamente. Nonostante il gruppo di intervento abbia mostrato un miglioramento della pressione di plateau (28 vs. 25 cmH2O, p<0,001), della compliance del sistema respiratorio (33 vs. 30 mL/cmH2O, p<0,001) e dell'ossigenazione (PaO2/FIO2) (223 vs. 164, p<0,001), si è verificato un aumento della mortalità per tutte le cause al termine dei 28 giorni. È interessante notare che il gruppo di intervento ha richiesto più vasopressori durante la prima ora dopo la randomizzazione e si è osservata una tendenza verso un bilancio dei liquidi più positivo entro il primo giorno, con 1,6 L rispetto a 1,3 L nel gruppo di controllo (p=0,06)41.

Lo studio ART differisce in alcuni aspetti dalla nostra proposta principalmente a causa delle vigorose manovre di reclutamento utilizzate. Tuttavia, è importante evidenziare che l’uso di livelli elevati di PEEP, come osservato nei bracci di intervento degli studi ART, LOV, ALVEOLI e ARDSNet, ha dimostrato un miglioramento significativo nei problemi respiratori associati all’insufficienza respiratoria, come una diminuzione compliance del sistema e ipossiemia. Tuttavia, non ha mostrato un impatto positivo sugli esiti clinici rilevanti e può essere associato all’uso di vasopressori e all’aumento della ritenzione di liquidi nel corpo

Effetti cardiocircolatori della PEEP Gli effetti emodinamici della PEEP sono complessi e influiscono in molteplici modi sul singolo paziente. Questi effetti possono essere classificati in tre aspetti principali42,43: 1) Diminuzione del precarico del ventricolo destro: la PEEP aumenta la pressione nell'atrio destro, compromettendo il ritorno venoso. Man mano che i livelli di PEEP aumentano gradualmente, il diametro della vena cava inferiore aumenta sia durante l'inspirazione che l'espirazione, indicando un aumento della pressione transmurale e una diminuzione del ritorno venoso; 2) Un aumento della resistenza vascolare polmonare: la PEEP porta anche ad un aumento del postcarico del ventricolo destro (RV), contrastando così l'eiezione del sangue dal ventricolo destro durante la sistole, che può comportare un aumento del volume telediastolico del ventricolo destro, influenzando potenzialmente il ventricolo sinistro (LV) a valle.

Questi effetti dipendono da diversi fattori quali: reclutamento polmonare, iperinflazione e vasocostrizione ipossica46,47; 3) Una diminuzione della produzione e del postcarico del ventricolo sinistro: l'effetto primario della PEEP sul ventricolo sinistro dipende dalla riduzione del ritorno venoso, che porta a una diminuzione del precarico del ventricolo sinistro e della gittata cardiaca, pochi battiti dopo l'aumento della PEEP. In presenza di disfunzione del ventricolo sinistro, la riduzione del postcarico può essere utile per aumentare la gittata cardiaca e ridurre la domanda di ossigeno del miocardio. In sintesi, nei pazienti con danno polmonare acuto, un aumento della PEEP spesso provoca una riduzione del ritorno venoso e della gittata cardiaca, portando ad una diminuzione della pressione arteriosa media. Tuttavia, la somministrazione di liquidi per via endovenosa e/o vasocostrittori può tipicamente ripristinare la gittata cardiaca. Tuttavia, le conseguenze ultime di questa sequenza di azioni riguardanti la congestione venosa addominale e la perfusione dei tessuti non sono ancora completamente comprese o chiaramente stabilite.

Sebbene gli effetti deleteri della PEEP sul sistema cardiovascolare siano stati studiati per decenni, le conseguenze dell’aumento della pressione intratoracica sugli organi intra-addominali adiacenti hanno ricevuto molta meno attenzione. Uno dei motivi per spiegare questo vuoto di conoscenze potrebbe essere la difficoltà di studiare il flusso vascolare addominale al letto del paziente. Questo spazio è stato colmato, negli ultimi anni, dal più ampio utilizzo e dal facile accesso agli studi ecografici doppler in terapia intensiva. Da studi sperimentali sappiamo che la PEEP induce la ridistribuzione del flusso sanguigno al cervello, al cuore, alle ghiandole surrenali e all'intestino; ma riducendolo a fegato, pancreas, stomaco. Il flusso sanguigno renale totale è relativamente poco influenzato; tuttavia, la ridistribuzione del flusso sanguigno intrarenale può provocare disfunzioni renali. Successivamente, esamineremo l'effetto della PEEP sul flusso sanguigno epatico, renale e intestinale. Abbiamo deciso di concentrarci su questi tre organi per il loro ruolo significativo nella disfunzione organica associata all’ARDS.

• Flusso sanguigno epatico: Fujita et al, hanno dimostrato che un aumento della PEEP da 5 a 10 cmH2O induce una diminuzione proporzionale del flusso sanguigno epatico e della gittata cardiaca, senza variazioni della pressione arteriosa media. Inoltre, l’apporto epatico di ossigeno è diminuito e anche la saturazione dell’emoglobina venosa epatica è diminuita. La pressione venosa epatica e quella venosa portale aumentavano con il livello di PEEP e le dimensioni epatiche aumentavano notevolmente del 16-19% dopo l'applicazione di una PEEP di 10 cmH2O. Kredel et al., hanno confrontato, in un modello di ARDS suina, due gruppi di animali. In un gruppo è stata utilizzata una PEEP pari a 5 cmH2O, mentre nell'altro è stata utilizzata la manovra di reclutamento e una PEEP più elevata. Hanno osservato che il gruppo interventista presentava transaminasi plasmatiche, LDH e bilirubina più elevati51. Brienza et al., hanno descritto una forte associazione (OR 4,25; p=0,006) tra VM più PEEP e disfunzione epatica in una coorte di pazienti critici. Recentemente, Huette et al. hanno descritto in una coorte di 144 pazienti sottoposti a intervento di cardiochirurgia gli effetti di un aumento progressivo della PEEP da 0 a 15 con incrementi di 5 cmH2O. Hanno dimostrato che l'indice di pulsatilità portale, un indicatore ecografico doppler di congestione venosa, aumentava dal 9 al 45%44 dopo l'aumento della PEEP.
• Flusso sanguigno renale: lo sviluppo di danno renale acuto (AKI) è un fattore determinante per la morbilità in terapia intensiva e gli esiti a lungo termine. La PEEP è associata ad una riduzione della perfusione renale e della filtrazione glomerulare, con un aumento dei livelli di ormone antidiuretico, renina plasmatica e aldosterone. Questi cambiamenti sono accompagnati da una riduzione della natriuresi e della ritenzione idrica, cambiamenti che potrebbero contribuire alla congestione venosa. Recentemente, Geri G. et al. hanno condotto uno studio di coorte retrospettivo completo che ha coinvolto pazienti in terapia intensiva, dove hanno osservato un legame convincente tra la ventilazione meccanica (MV) e il deterioramento della funzione renale. Inoltre, lo studio ha rilevato che la pressione espiratoria positiva (PEEP) era associata a un declino della funzionalità renale tra i pazienti con valvola mitrale. Questa associazione è stata attribuita, almeno in parte, alla congestione venosa renale. Lo studio suggerisce che dopo aver modellato la relazione tra pressione arteriosa media, pressione venosa centrale e PEEP sia possibile chiarire ulteriormente questi risultati. Più recentemente, Dres et al, hanno dimostrato che una PEEP elevata era associata a una maggiore incidenza di AKI e alla necessità di terapia sostitutiva renale in una coorte di pazienti con ARDS COVID-19. Fogagnolo et al, hanno studiato 15 pazienti con ARDS COVID-19, trattati con livelli di PEEP elevati (mediana 14, IQR12-14) e hanno valutato il flusso sanguigno renale con ecografia doppler. Hanno osservato una correlazione lineare tra i livelli di PEEP e l'indice di resistenza renale (R2=0,31; p=0,03), mentre il flusso venoso renale non era più continuo nel 71% dei pazienti.
• Flusso sanguigno intestinale: Lehtipalo et al., hanno valutato la perfusione intestinale in un modello suino sano, utilizzando misurazioni doppler invasive. Hanno osservato che il flusso sanguigno epatosplancnico (flusso venoso portale e arteria mesenterica superiore) diminuiva progressivamente mentre la PEEP veniva aumentata da ZEEP a 12 cmH2O; questi risultati erano associati ad un aumento parallelo dell'estrazione di O2. Gli autori hanno osservato effetti più elevati di questa manovra quando la pressione di perfusione addominale è scesa al di sotto di 50 mmHg60. La ventilazione meccanica a pressione positiva impedisce inoltre il drenaggio linfatico dall'interstizio al sistema venoso e provoca ritenzione di liquidi interstiziali. Lattuada M et al, in un modello suino di endotossiemia, hanno confrontato tre gruppi (ventilazione spontanea, PEEP 5 cmH2O e PEEP 15 cmH2O) e hanno dimostrato che l'aumento della PEEP diminuiva proporzionalmente il flusso linfatico dall'addome, aumentava l'edema epatico e intestinale e è inoltre associato ad una maggiore infiammazione del fegato e dell'intestino. Hanno proposto che questi risultati potrebbero essere dovuti a un effetto della PEEP che aumenta la perdita capillare sistemica e impedisce il drenaggio linfatico addominale. I dati disponibili provenienti da contesti sperimentali suggeriscono che la PEEP ha effetti aggiuntivi sugli organi addominali, derivanti dal ridotto gradiente di pressione tra il sistema arterioso e quello venoso a causa della ridotta gittata cardiaca e della congestione venosa dovuta alla riduzione del ritorno venoso. Questi risultati sono stati associati in modelli sperimentali con un aumento dell’estrazione di O2, disfunzioni d’organo e infiammazione locale.

Il modello patologico di congestione addominale più ampiamente studiato è quello secondario allo scompenso cardiaco globale cronico, che porta a diminuzione della gittata cardiaca, aumento della pressione di riempimento e sovraccarico di liquidi. I pazienti con insufficienza cardiaca cronica sviluppano edema viscerale e possono evolvere, nei casi più gravi, in cirrosi, insufficienza renale terminale e grave disfunzione intestinale con aumentata permeabilità alle endotossine e ai batteri. Questa sindrome si completa con uno stato infiammatorio sistemico che può collaborare con la prognosi sfavorevole di questi pazienti. La PEEP può indurre uno stato simile aumentando la pressione di riempimento del cuore destro, anche senza disfunzione del ventricolo destro o ipervolemia assoluta. Nei pazienti con ARDS, diversi fattori legati alle forze di Starling contribuiscono all’impatto negativo della congestione venosa indotta dalla PEEP. Questi fattori includono la diminuzione della pressione oncotica, l’aumento della permeabilità vascolare dovuta all’infiammazione e l’elevata pressione idrostatica (fluidi e trasfusioni). L'accumulo di liquidi nell'interstizio può essere meno ben tollerato negli organi incapsulati come fegato e reni, poiché la loro espansione è limitata e l'edema potrebbe intensificare i disturbi di perfusione. In termini di perfusione specifica dell’organo, la congestione venosa aumenta la pressione post-capillare. Se la gittata cardiaca viene ridotta dalla PEEP, potrebbe diminuire la pressione precapillare. L’equilibrio tra entrambi i fattori è cruciale per un’efficace perfusione degli organi e, quando si interrompe, può verificarsi una disfunzione d’organo. L'ecografia Doppler (US) costituisce un mezzo efficace e non invasivo per valutare il sistema vascolare addominale arterioso e venoso e consente ai medici di valutare il flusso sanguigno organo-specifico. L'ecografia Doppler è stata classicamente uno strumento di prima linea per valutare il lato arterioso del sistema circolatorio. Negli ultimi anni questo strumento ha acquisito importanza nello studio funzionale del sistema venoso addominale. Quando un sovraccarico di liquidi o pressione determina la distensione della vena cava inferiore, le variazioni di pressione nell'atrio destro durante il ciclo cardiaco vengono trasmesse attraverso il sistema venoso non conforme agli organi endogene. Per risolvere questo problema, è stato sviluppato un sistema di punteggio chiamato punteggio ecografico in eccesso venoso (VExUS). Questo punteggio combina la valutazione di più segnali Doppler venosi, tra cui la vena cava inferiore, la vena epatica, la vena porta e la vena renale; ed è stato validato in una coorte di pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca. In questo studio, la presenza sia della pulsatilità del flusso portale che dell’alterazione del flusso intrarenale erano indipendentemente associate al successivo AKI. Inoltre, la VExUS è stata correlata positivamente con la pressione atriale destra nella popolazione generale (R2=0,68)73, con la risposta ai diuretici e con lo sviluppo di AKI nei pazienti con sindrome coronarica acuta; attualmente è in corso uno studio clinico per valutare l'effetto della rianimazione nella congestione venosa dopo la rianimazione per sepsi.

L'elastografia ad ultrasuoni è una tecnica di imaging non invasiva che misura la rigidità o l'elasticità dei tessuti utilizzando onde ultrasoniche. Fornisce una valutazione quantitativa della rigidità dei tessuti, che può essere utile nella valutazione di varie malattie del fegato e dei reni. In questa linea, Kashani et al., hanno dimostrato che l’elastografia delle onde superficiali degli ultrasuoni è ben correlata con la misurazione transcatetere della pressione intracapsulare renale. Questo strumento ha molte applicazioni cliniche nella valutazione e caratterizzazione di una varietà di condizioni acute e croniche e può riflettere la gravità della fibrosi renale81. Recentemente, è stato dimostrato che l’elastografia renale può rilevare il danno tissutale renale nei pazienti con cirrosi epatica prima dei cambiamenti identificati durante gli esami di laboratorio di routine (ad esempio, la creatinina plasmatica). La rigidità epatica determinata mediante elastografia è stata correlata al grado di congestione epatica in modelli sperimentali di clampaggio della vena cava inferiore e con osservazioni istopatologiche. Recentemente, inoltre, è stato suggerito un ruolo nella stima del RAP e della risposta ai diuretici attraverso la valutazione della rigidità epatica84. Anche l'elastografia epatica è correlata al grado di edema periferico85. Nell'ambiente clinico l'elastografia epatica ha un uso di routine nella valutazione della fibrosi epatica e dell'infiammazione dovuta a diverse condizioni come la cirrosi e l'epatite. Recentemente, la valutazione dell’elastografia ecografica polmonare nell’edema polmonare ha mostrato una buona correlazione con la riduzione dell’edema polmonare dopo aver indotto la diuresi.

Integrazione dell'impostazione della PEEP, della congestione venosa addominale, dell'edema e della disfunzione d'organo In sintesi, la PEEP è uno strumento fondamentale per la gestione dei pazienti con ARDS, migliora l'ossigenazione e in condizioni sperimentali diminuisce la possibilità di sviluppare VILI. Tuttavia, questi benefici non si sono tradotti in miglioramenti significativi nei risultati clinici rilevanti, come la riduzione della mortalità o della durata della ventilazione meccanica. Non esiste una regola per impostare la PEEP e i medici, in generale, utilizzano livelli di PEEP alti o bassi in base alle preferenze personali, bilanciando i benefici (ossigenazione, protezione polmonare e meccanica) e gli effetti avversi come la sovradistensione alveolare e gli effetti emodinamici. La PEEP può diminuire la gittata cardiaca e indurre una congestione venosa addominale limitando il ritorno venoso per entrare nel torace. Nell'insufficienza cardiaca cronica, la congestione venosa addominale può portare a gravi disfunzioni organiche come cirrosi e insufficienza renale terminale, favorendo uno stato infiammatorio sistemico che può collaborare con gli effetti dannosi dell'insufficienza cardiaca, aumentando le complicanze e peggiorando la prognosi di questi pazienti.

Sulla base delle argomentazioni esposte si pone la questione se i potenziali benefici derivanti dall’utilizzo di elevati livelli di PEEP, soprattutto a livello polmonare, possano essere contrastati da potenziali effetti avversi sugli organi situati al di fuori del torace. Pertanto, ipotizziamo che l’uso di alti livelli di PEEP, rispetto a bassi livelli di PEEP, aumenti significativamente la congestione venosa addominale, l’edema viscerale e la disfunzione d’organo nei pazienti con ARDS da moderata a grave. Per rispondere a questa domanda, abbiamo progettato uno studio clinico crossover randomizzato, in cui valuteremo l'effetto della PEEP come generatore di congestione venosa addominale, edema e disfunzioni d'organo per un periodo di 12 ore. Questo tipo di studio ci permetterà di valutare l'effetto di ciascun intervento all'interno dello stesso soggetto del proprio controllo, fornendoci una maggiore efficienza nel confrontare gli effetti. Ci aspettiamo, nel prossimo futuro, di identificare meglio i pazienti a rischio di complicanze addominali secondarie alla PEEP.

Ipotesi:

L’uso di alti livelli di PEEP, rispetto a bassi livelli di PEEP, aumenta significativamente la congestione venosa addominale, l’edema viscerale e la disfunzione d’organo nei pazienti con ARDS da moderata a grave.

Obiettivo generale:

Confrontare l’effetto dell’applicazione di livelli di PEEP alti e bassi sulla meccanica respiratoria, sull’emodinamica e sulla congestione venosa addominale, sull’edema viscerale e sulla disfunzione d’organo in pazienti con ARDS da moderata a grave.

Obiettivo specifico:

1. Correlare l'impatto di livelli di PEEP alti e bassi sulla fisiologia cardiorespiratoria con il grado di congestione venosa addominale Disegno sperimentale: durante lo studio, condurremo una valutazione fisiologica e clinica completa, concentrandoci sull'emodinamica, sulla meccanica respiratoria e sui parametri di scambio di gas. Registreremo continuamente la meccanica del polmone e del sistema respiratorio (compliance respiratoria, collasso polmonare e sovradistensione, potenziale di reclutamento al letto del paziente, distribuzione ventilatoria EIT, capnografia volumetrica e ABG) e una valutazione emodinamica completa (ecocardiogramma, pressione arteriosa e venosa centrale invasiva e marcatori di perfusione tissutale (lattato, saturazione venosa centrale e gradiente di CO2 veno-arterioso) per analizzarne sia l'andamento che i valori assoluti. Ciò ci consentirà di approfondire l’impatto di queste diverse strategie PEEP sulla fisiologia cardiorespiratoria del paziente per integrarle con il grado di congestione venosa.
2. Misurare l'effetto di livelli di PEEP alti e bassi sulla congestione venosa addominale e sull'edema viscerale. Disegno sperimentale: per analizzare in modo completo il flusso sanguigno nella circolazione venosa e arteriosa addominale, utilizzeremo l'ecografia Doppler di superficie. Il nostro focus principale sarà sulla circolazione venosa, utilizzando il protocollo VExUS. Effettueremo valutazioni regolari di questo parametro ogni 4 ore e alla fine di ogni periodo di 12 ore eseguiremo un'analisi ecografica approfondita sia del sistema arterioso che venoso e valuteremo i segni di edema viscerale. Durante queste valutazioni, raccoglieremo dati per la successiva analisi offline dei modelli di forma d'onda, consentendoci di identificare alterazioni nella velocità, nella direzione e nella resistenza del flusso venoso. Inoltre, utilizzeremo valutazioni sequenziali dell'elastografia transitoria per determinare i cambiamenti nel tessuto epatico e renale associati a edema e congestione.
3. Determinare l'effetto della congestione venosa addominale sulla disfunzione renale, epatica e intestinale.

Disegno sperimentale: Valuteremo e confronteremo sequenzialmente i livelli plasmatici di marcatori specifici associati a funzionalità renale (N-Gal, Cisti-C, creatinina, azoto ureico nel sangue, ADH, renina, aldosterone), fegato (bilirubina, AST, ALT, fosfatasi alcalina e gamma-glutamil transpeptidasi) e disfunzione intestinale (livelli plasmatici di zonulina, calprotectina ed endotossine). Inoltre, monitoreremo sequenzialmente alcuni dei marcatori di disfunzione renale nelle urine e nel sedimento urinario per rilevare cambiamenti precoci nella funzione tubulare. Inoltre, esamineremo la risposta dell'asse renina-angiotensina-aldosterone ai cambiamenti emodinamici.

Novità scientifica o tecnologica della proposta Tradizionalmente, l'impatto della PEEP sul sistema cardiovascolare si è concentrato sulla funzione cardiaca (sia destra che sinistra) ed è considerata ben tollerata se la macroemodinamica (ad esempio, flusso sanguigno sistemico e pressione sanguigna) viene mantenuta entro intervalli clinicamente accettabili. Tuttavia, tale approccio può essere considerato incompleto poiché l’uso di livelli di PEEP elevati influisce sull’intero sistema, che deve adattarsi a intervalli di pressione insoliti, con conseguente ridistribuzione del flusso e congestione venosa sottodiaframmatica. In questo studio, proponiamo di colmare questa lacuna di conoscenza concentrandosi sugli effetti della PEEP sulla circolazione venosa, sulla perfusione e sulla funzione degli organi addominali. Il nostro obiettivo è svelare elementi fisiologici che aiutino a capire perché, nonostante il costante miglioramento dell’ossigenazione e della meccanica respiratoria, l’uso di livelli elevati di PEEP non ha dimostrato un miglioramento dei risultati clinicamente rilevanti, come la mortalità o la durata della degenza. Guardando al futuro, e in base ai nostri risultati, potremmo prendere in considerazione la regolazione della PEEP non solo sulla base degli esiti respiratori o dell’interazione cardiopolmonare, ma anche da una prospettiva toraco-addominale. Dal punto di vista tecnologico questa proposta è innovativa in quanto introduce il monitoraggio clinico ed ecografico della circolazione addominale e dell'edema viscerale. Utilizzeremo per questi scopi il sistema VExUS, precedentemente validato nella valutazione dei pazienti post-intervento cardiaco ma mai nel monitoraggio dei pazienti con ARDS. Se dimostriamo che la VExUS è utile in questa valutazione, potremmo proporre un nuovo metodo di monitoraggio emodinamico non invasivo per i pazienti con ARDS.