Formulazioni di ossido nitrico RESP30X nebulizzate in pazienti con NCFB affetti da Pseudomonas Aeruginosa (Pa) (NOPA)

Criteri di inclusione:

• Fornire un consenso scritto e informato prima di tutte le procedure relative allo studio e accettare di sottoporsi a tutte le procedure dello studio.
• Età compresa tra 18 e 75 anni compresi.
• Anamnesi clinica di bronchiectasie a carico di 1 o più lobi sulla base dei sintomi (tosse, espettorato produttivo e/o infezioni ricorrenti delle basse vie respiratorie) confermati da TC storica e referto radiologico eseguiti negli ultimi 5 anni.
• PPM respiratori ad alto titolo confermati (Parte 1: solo Pa) allo screening ≥10^5 CFU/mL (come determinato dalle colture microbiologiche del laboratorio centrale).
• Gli individui in età fertile devono accettare di utilizzare i metodi contraccettivi definiti dal protocollo durante lo studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di IMP.
• Pazienti che possono produrre espettorato spontaneo su base giornaliera.
• Pazienti che sono in grado di autosomministrarsi l'inalatore SABA e studiare il nebulizzatore per la somministrazione dell'IMP in modo efficace secondo l'opinione dello sperimentatore, dopo la formazione.
• Pazienti opportunamente vaccinati contro l'influenza e lo pneumococco almeno 14 giorni prima del giorno 1.

Criteri di esclusione:

• Attualmente in terapia con qualsiasi terapia antibiotica inalatoria. I pazienti che hanno precedentemente ricevuto una terapia antibiotica per via inalatoria possono essere idonei se la terapia è stata interrotta almeno 28 giorni prima dello screening.
• Trattamento con terapia antinfettiva sistemica entro 28 giorni prima dello screening.
• Partecipazione ad altri studi clinici con agenti sperimentali nelle 8 settimane precedenti lo screening.
• Trattamento con NO e altri agenti donatori di NO, inibitori della fosfodiesterasi e farmaci surfattanti polmonari, entro 30 giorni prima dello screening.
• Trattamento con farmaci immunosoppressori entro 2 settimane prima dello screening, o corticosteroidi sistemici o terapia immunoglobulinica per più di 7 giorni entro 2 settimane prima dello screening.
• HIV positivo E CD4 < 350 cellule/mm3
• FEV1 <55% previsto alla visita di screening.
• Emottisi significativa entro 60 giorni dallo screening definita come un volume stimato di 50 ml in qualsiasi momento.
• Storia di metaemoglobinemia.
• Assunzione di farmaci che possono indurre metaemoglobinemia o averli assunti entro 30 giorni dallo screening.
• SpMet basale >5%.
• Fumatori attuali di prodotti del tabacco, marijuana, sigarette elettroniche/vaping: si definisce fumatore attuale chi ha inalato uno di questi prodotti entro 3 mesi dallo screening.
• Secondo l'opinione dello sperimentatore, i pazienti con esacerbazione acuta di NCFB.
• A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi altra malattia respiratoria attiva clinicamente rilevante con il potenziale di compromettere la sicurezza dei partecipanti o confondere l'interpretazione dei risultati di sicurezza o di efficacia. Non sono eleggibili i pazienti che hanno manifestato più di 2 esacerbazioni di asma o BPCO che hanno richiesto un trattamento con corticosteroidi sistemici negli ultimi 12 mesi.
• Asma che richiede un trattamento con i farmaci suggeriti dai passaggi GINA 4-5, ovvero ICS e LABA ad alte dosi o modificatori dei leucotrieni/teofillina per l'anno precedente, o corticosteroidi sistemici per ≥50% dell'anno precedente per evitare che diventi "incontrollato", oppure che rimane "incontrollato" nonostante questa terapia.
• Pazienti con diagnosi di discinesia ciliare primaria.
• Pazienti con diagnosi di ipertensione polmonare.
• Pazienti con una diagnosi attuale di tubercolosi basata su test clinici o sintomi. I pazienti con una storia di tubercolosi che hanno completato un ciclo o una terapia di eradicazione almeno 2 anni prima dello screening possono essere idonei se non vi è alcun sospetto clinico di recidiva. I pazienti con tubercolosi latente sono idonei a condizione che abbiano ricevuto un trattamento adeguato secondo le linee guida nazionali locali.
• Pazienti con diagnosi, o sospetta diagnosi, di infezione da NTM secondo la dichiarazione ATS/IDSA sulla diagnosi, il trattamento e la prevenzione delle malattie micobatteriche non tubercolari. Sono idonei i pazienti con una precedente coltura positiva che si sospetta possa essere un contaminante.
• GERD sintomatico che causa la malattia NCFB.
• Condizioni di aumentato rischio di formazione di MetHb, anemia significativa o emoglobinopatia.
• Allergia nota al principio attivo o ad eventuali eccipienti o al prodotto ausiliario.
• Ipersensibilità nota al NO.
• Storia di anafilassi a qualsiasi farmaco o ricovero ospedaliero a causa di una reazione avversa al farmaco (ADR).
• Pazienti in gravidanza o in allattamento.
• Pazienti che pianificano di concepire un bambino entro il periodo previsto di partecipazione allo studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di IMP nello studio.
• Pazienti incapaci o non disposti a rispettare il protocollo o a collaborare pienamente con lo sperimentatore o il personale del sito.
• Abuso di alcol o droghe che, secondo l'opinione dello sperimentatore, è sufficiente a compromettere la sicurezza o la cooperazione del partecipante.

• Pazienti con le seguenti tossicità allo screening come definite dalla tabella di tossicità CTCAE migliorata versione 5.0, 27 novembre 2017.

  1. creatinina >1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
  2. emoglobina ≤8,0 g/dl
  3. piastrine <50x10^9 cellule/L
  4. potassio sierico <3,5 mmol/L
  5. aspartato aminotransferasi (AST) >3 x ULN
  6. alanina aminotransferasi (ALT) >3 volte ULN
  7. fosfatasi alcalina (ALP) ≥ 2,5 x ULN
  8. bilirubina totale >1,5 x ULN
  9. conteggio totale dei globuli bianchi <2 cellule x 10^9/L.
• QTcF >450 millisecondi (maschi) o 470 millisecondi (femmine) o storia di sindrome congenita del QT lungo, torsioni di punta o altri ECG anormali clinicamente significativi allo screening o al basale.
• Storia del trapianto di organi solidi.
• Storia di tumore maligno o trattamento per tumore maligno nell'ultimo anno.