Studio sulle tossine epatiche cinetiche e valutazione del danno degli organi nei pazienti acuti su insufficienza epatica cronica (ACLF) (BILIVER2020)

L'acuta insufficienza epatica cronica (ACLF) in base alla definizione dell '"Associazione europea per lo studio del fegato - insufficienza epatica cronica (EASL -CLIF)" formulata nel 2014 e derivata dallo studio canonico, si verifica nei pazienti con malattia epatica con o senza una precedente storia di decompensa, che sviluppa un deterioramento acuto della malattia epatica preesistente (malattia epatica cronica, cirrosi compensata o non compensata). Tale deterioramento, dipendente da uno o più eventi acuti, si correla tipicamente con insufficienza non organica solo epatica, ma anche extraepatica e da una mortalità elevata di 28 giorni (> 15%). Data la recente definizione di ACLF e gli studi in corso sul percorso clinico, sulla prognosi e la gestione ospedaliera di questi pazienti, non esistono ancora conclusioni con elevati livelli di evidenza, ma solo consenso delle opinioni, formulate principalmente dall'esperienza clinica o derivate dal Trattamento della cirrosi o insufficienza epatica acuta. Nella consapevolezza che l'ACLF è una sindrome delicata, nel tempo l'importanza di un approccio è stata sottolineata un team multidisciplinare di intensivisti, epatologi, nefrologi, specialisti di malattie infettive e chirurghi specializzati nei trapianti. Considerando che questi pazienti presentano una maggiore insufficienza d'organo, l'ambiente più adatto per il ricovero, in particolare di coloro che hanno ACLF di alto grado, è una terapia intensiva, che consente di supportare le funzioni vitali invasivamente e attentamente monitorarlo con attenzione.

Nell'insufficienza epatica il fegato perde la sua capacità fisiologica di purificare il sangue dalle sostanze di rifiuti endogeni (ammonio, citochine proinfiammatorie, benzodiazepine endogene e aminoacidi aromatici), ma anche la sua attività biosintetica e omeostatica; Al momento, tuttavia, non esiste un vero trattamento di insufficienza epatica, se non trapianto. In effetti l'unico trattamento che la soluzione per ACLF è il trapianto di fegato ortotopico (OLT); La procedura rimane tuttavia applicabile in un numero limitato di casi, considerando la scarsità di organi disponibili e la frequente presenza di controindicazioni, che impediscono l'inclusione di questi pazienti nell'elenco.

Pertanto, sono stati sviluppati e testati vari sistemi extracorporeali, che hanno lo scopo di supportare la funzione epatica e limitare/rallentare l'insufficienza multipla di organi. I sistemi sviluppati finora differiscono a causa dell'uso di diverse membrane di filtrazione: da un lato la Marte (sistema di ricircolo adsorbente molecolare), che, con una tecnica simile alla dialisi, combina il supporto renale con la dialisi dell'albumina attraverso un filtro altamente selettivo; Dall'altro, una tecnica di plasmaferesi ad alto volume con separazione e filtrazione del plasma molto meno selettivo (Prometheus).

CytoSorb è stato aggiunto a questi sistemi di purificazione che funzionano sul plasma funziona su sangue intero. Cytosorb è una cartuccia in resina adsorbente usa e getta in grado di adsorgere un livello eccessivo di citochine mentre il sangue passa attraverso il dispositivo. L'uso di citosorb in pazienti con ACLF trova il suo posto razionale nel fatto che è in grado di assorbire l'eccesso di citochine che circolano dal sangue di pazienti con sepsi grave, shock settico, danno multi-organi e "sindrome di risposta infiammatoria sistemica" ((sindrome di risposta infiammatoria sistemica "( SIRS), che è il meccanismo che dovrebbe essere anche la base dell'ACLF, può aumentare l'efficacia degli standard di supporto terapeutica per questi pazienti e migliorare il loro prognosi. A tal fine il principale è associato a ciò derivante dall'adsorbimento di livelli eccessivi di mioglobina, emoglobina libera e bilirubina per prevenire il danno agli organi e migliorare la prognosi dei pazienti.

Al momento il ruolo di questi sistemi nella gestione dell'ACLF è molto limitato e gli studi condotti hanno mostrato risultati contrastanti; È stato sicuramente descritto un miglioramento dei dati di laboratorio (diminuzione della bilirubina, degli acidi biliari, dell'urea, dell'ammonio e della creatinina) associati all'encefalopatia ed emodinamica clinica, ma un aumento della sopravvivenza associata all'uso di questi sistemi. Va notato, tuttavia, che questi dispositivi sono stati studiati in una popolazione con ACLF mal definito e che pertanto richiederebbero prove condotte su coorti più grandi. È quindi necessario studiare questi sistemi in modo più approfondito, che sulla carta rappresentano una possibilità terapeutica e un ponte efficace per i pazienti con i pazienti seri in attesa di un trapianto, ma, per ora, non hanno dimostrato l'efficacia clinicamente significativa.

L'ipotesi alla base dello studio è quella di valutare se la modulazione della bilirubina e di altre molecole e mediatori tossici, ottenibili attraverso l'uso di sistemi di purificazione extracorporeo (in particolare DM Cyosorb), può influenzare il grado di insufficienza degli organi nei pazienti con ACLF; A tal fine, il dispositivo in questione utilizzato dal medico sulla base del suo giudizio clinico nel contesto della pratica clinica quotidiana e in modo indipendente dalle decisioni per includere il paziente nello studio deve essere autorizzato dall'assistenza sanitaria di gestione. Lo studio propone la raccolta di una raccolta di dati strutturati e condiviso con altri centri di terapia intensiva italiana a cui i pazienti affetti appartengono da ACLF (studio multicentrico) di parametri clinici e di laboratorio, che rientrano nella normale pratica clinica.

L'obiettivo primario dello studio è valutare la tendenza delle principali tossine coinvolte nell'insufficienza epatica (bilirubina, acidi biliari e ammonio) nei pazienti affetti da ACLF.

Gli obiettivi secondari dello studio sono:

1. Osservazione dei seguenti risultati clinici:

   I. Funzione epatica: enzimi epatici; lattati; parametri di coagulazione; Punteggio MELD E CLIF-OF. Ii. Stato infiammatorio: PCR; PCT; Leucociti. Iii. Funzione neurologica: grado di encefalopatia. IV. Funzione renale: produzione urinaria; creatinina sierica. V. Funzione cardiovascolare: mappa; necessità di vasopressori; LÀ

2. Incidenza di complicanze cliniche ed eventi avversi;
3. Durata della permanenza in unità di terapia intensiva;
4. Necessità di trapianto di fegato;
5. Sopravvivenza a 28 giorni. Questo studio è di tipo osservazionale prospettico spontaneo, non interventistico, multicentrico, e sarà condotto su tutti i pazienti ammessi alla terapia intensiva con diagnosi ACLF definita secondo i criteri stabiliti dallo studio canonico di EASL-CLIF1: sindrome, che si verifica pazienti che hanno già una malattia epatica cronica con o senza cirrosi, caratterizzati dal deterioramento acuto della malattia epatica preesistente con conseguente insufficienza epatica e o più insufficienza d'organo extraepatica e associata ad alta mortalità a 28 giorni dall'inizio.

Il grado di insufficienza degli organi viene valutato attraverso un punteggio (CLIF-of-SOFA) nato come adattamento del punteggio del divano in un ambiente epatologico e quindi semplificato nel punteggio CLIF-C.

Tutti i pazienti ammessi all'unità di terapia intensiva di ogni anno saranno arruolati nel Centro partecipante allo studio, con una diagnosi di ACLF definita secondo i criteri stabiliti dallo studio canonico di EASL-Clif1 che soddisfano i criteri di inclusione.

Lo studio è osservazionale, non intervenzionale e prevede ogni paziente, compresa una raccolta di parametri demografici, clinici e di laboratorio che rientrano nella normale pratica clinica (vedi CRF). Questa raccolta di dati riguarda tutti i pazienti che soffrono di grado ACLF ≥ 2 e sottoposti a trattamento emoabsorbptivo con citosorb come richiesto dalla pratica clinica in conformità con il giudizio del medico e le informazioni riportate nella scheda tecnica del dispositivo sopra menzionato (DM Cytosorb).

CytoSorb che viene proposto oltre alla terapia standard, include l'identificazione precoce e il trattamento dell'evento precipitante (grilletto) Se identificata, terapia di supporto per garantire la stabilizzazione emodinamica, la terapia per il trattamento dell'insufficienza renale sono consentiti dal protocollo e fanno parte della normale pratica clinica. In particolare, nel caso di concomitante insufficienza renale, il citosorb a cartuccia può essere inserito in serie sulla terapia renale "continua" del circuito di dialisi (CRRT). Inoltre, come richiesto dai dispositivi della società della Commissione, l'uso di citosorbi richiede la compilation da parte dei medici di una scheda di follow-up (CytoSorb_Follow-up Card) per ciascun paziente trattato che specifica la durata del trattamento, il numero di cartucce utilizzate, giorni di ricovero in ospedale In terapia intensiva, giorni di ricovero e risultato totale (trasferimento in un altro dipartimento o morte).

Il personale designato dall'investigatore deve segnalare le informazioni richieste dal protocollo nel modulo di raccolta dei dati (CRF). I dati CRF verranno inseriti in un database da parte del personale designato dallo sperimentatore. Alla fine dell'inserimento dei dati, il controllo e la convalida dei dati.

Le caratteristiche dei pazienti arruolati nello studio saranno riportate nella sintesi delle tabelle.

Verranno utilizzate analisi statistiche descrittive per descrivere i dati raccolti: le variabili continue Le saranno descritte mediante deviazione standard (o distanza mediana e interquartile), valori minimi, valori massimi e percentili; Variabili discrete o frequenze nominali saranno descritte e riassunte utilizzando frequenze assolute e frequenze relative percentuali. I parametri analizzati saranno bilirubina, acidi biliari e ammonio, enzimi epatici, lattati e parametri di coagulazione; Punteggio MELD e punteggio CLIF-of; PCR, PCT, leucociti; grado di encefalopatia; Output urinario, creatinina sierica; Mappa, necessità di vasopressori e IC.

Alle varie visite, i valori relativi ai parametri e ai test clinici saranno registrati analisi di laboratorio e gas nel sangue al fine di quantificare l'entità delle variazioni attraverso valori assoluti e deviazioni percentuali relative rispetto al valore di base.

a) L'incidenza verrà calcolata, con intervalli di confidenza relativi (IC al 95%), di complicanze cliniche ed eventi avversi, b) durata della permanenza in terapia intensiva, c) necessità di trapianto di fegato. La sopravvivenza a 28 giorni sarà stimata usando le curve di Kaplan Meier. I dati verranno analizzati utilizzando il software statistico IBM SPSS Chicago-Illinois (VER. 22.0).

Lo studio osservazionale prospettico che mira a valutare se la modulazione della bilirubina e di altre molecole e mediatori tossici, ottenibili attraverso l'uso di sistemi di purificazione extracorporeo (in particolare DM CytoSorb), può influenzare il grado di insufficienza degli organi nei pazienti con ACLF. Una valutazione preliminare delle serie di casi riguardanti i pazienti affetti da ACLF relativi ai centri di terapia intensiva italiana che partecipano allo studio consente di ipotizzare che, entro 48 mesi dall'inizio del programma, possano essere reclutati e seguiti circa 40 pazienti con inclusione Caratteristiche indicate nel paragrafo 3.2.