Una sicurezza, tollerabilità e studio farmacocinetico su iniezioni sottocutanee multiple di iniezione di B1344 in pazienti con malattia epatica grassa non alcolica （NAFLD）

Criteri di inclusione:

1. Pazienti cinesi di età compresa tra 18 e 75 anni;
2. Pazienti con diagnosi di NAFLD e con una frazione di grasso di densità di protoni a risonanza magnetica (MRI-PDFF) ≥10% nel periodo di screening/basale o entro un mese prima;

3. Presenza di uno dei seguenti fattori di rischio metabolico:

   • Indice di massa corporea (BMI) ≥24,0 kg/m² o obesità addominale (circonferenza della vita maschile ≥90 cm, circonferenza della vita femminile ≥85 cm);
   • Glucosio nel sangue a digiuno ≥6,1 mmol/L o glicemia 2 ore dopo carico di glucosio ≥7,8 mmol/L o emoglobina glicata (HbA1c) ≥5,7%, o storia di diabete di tipo 2 o indice di resistenza al modello di omeostasi (HOMA-IR) ≥2,5;
   • Pressione arteriosa a riposo ≥130/85 mmHg o attualmente riceve farmaci antiipertensivi;
   • Trigliceridi sierici a digiuno (TG) ≥1,70 mmol/L, colesterolo di lipoproteine ad alta densità (HDL-C) ≤1,0 mmol/L (maschio) e 1,3 mmol/L (femmina) o attualmente ricevere farmaci per levelli lipidici.
4. Stabilità del peso riportato dai partecipanti entro 6 settimane prima dell'iscrizione (variazione di peso assoluto ≤5%).
5. I partecipanti non hanno piani di fertilità entro 3 mesi dalla firma del consenso informato e adottano volontariamente misure contraccettive efficaci.
6. Partecipazione volontaria allo studio clinico, in grado di firmare il consenso informato e in grado di comprendere e rispettare le procedure di prova.

Criteri di esclusione:

1. Biopsia epatica o diagnosi clinica di cirrosi basata su presentazioni cliniche, risultati biochimici e di imaging, o uno qualsiasi dei seguenti criteri: ① FIB-4 punteggio ≥3,48 nel periodo di screening/basale entro 1 mese prima o valore di rigidità epatica (LSM) ≥15 kPA basato sui fibroscopi; ② Risultati della biopsia epatica che indicano lo stadio NASH-F4 nei 24 mesi precedenti; ③ Segni di esame clinico di cirrosi epatica o splenomegalia durante il periodo di screening/basale; ④ Risultati dell'imaging addominale che mostrano noduli epatici o splenomegalia durante il periodo di screening/basale o entro 1 mese prima.
2. Storia di tumori o trapianto di fegato o pazienti che pianificano di sottoporsi a trapianto di fegato.
3. Storia di malattie epatiche diverse da NAFLD o sospetto clinico di malattie epatiche diverse da NAFLD, inclusi ma non limitati a NAFLD secondario, epatite B, epatite C, epatite autoimmune, emocromatosi, malattia epatica alcolica, colangite sclerosante primaria, colangite biliarica primaria o malattia di Wilson.
4. Storia di altri diabete oltre a T2DM (come diabete di tipo 1, diabete secondario, ecc.), O attualmente utilizzando o pianificando di utilizzare insulina, tiazolidinedioni e farmaci analogici simili al glucagone (GLP-1) per il trattamento.
5. Presenza di altre malattie gravi, progressive o incontrollate oltre a T2DM, ipertensione e dislipidemia, inclusi ma non limitati al sistema immunitario, al sistema endocrino, al sistema ematologico, al sistema urinario, al sistema epatobiliare, al sistema di investigativo.
6. Storia precedente di chirurgia per la perdita di peso o piani per la perdita di peso durante lo studio o cambiamenti significativi nell'esercizio o nelle abitudini alimentari.
7. Storia di lesioni extra osso, frattura o chirurgia correlata all'osso entro 2 mesi prima dello screening.
8. Partecipanti con una storia di sindrome di QT lunga o storia familiare di morte improvvisa o maschi con QTCF> 450 ms, femmine con QTCF> 470 ms.
9. Allergico a B1344 o ai suoi eccipienti o storia di allergia ad altri prodotti biologici o reazioni allergiche gravi.
10. Storia del consumo di droghe correlato al NAFLD secondario della durata di più di 2 settimane entro 12 mesi prima dello screening, tra cui amiodarone, metotrexato, corticosteroidi sistemici, 5-fluorouracile, irinotecan, tetraciclina, tamoxifene, dosi che superano gli estrogeni della sostituzione ormonale, anaboli steroidi, acidi valori e altra epatotossica.
11. Storia del trattamento concomitante che non soddisfa i requisiti del protocollo prima dell'iscrizione o un trattamento concomitante che soddisfa i requisiti del protocollo ma non può mantenere una dose stabile fino alla fine del processo o prevede di avviare nuovi trattamenti concomitanti dopo la prima dose fino alla fine del processo.
12. Uso precedente di analoghi FGF-21 o agonisti FGFR1.

13. Risultati dell'esame di screening/basale che soddisfano i seguenti criteri:

    • Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) ≥5 volte il limite superiore della normale (ULN), bilirubina totale> ULN;
    • Tasso di filtrazione glomerulare stimata (EGFR) <60 ml/min/1,73 m²;
    • Emoglobina <120 g/L (maschio) o <110 g/L (femmina);
    • HbA1c ≥9%; glicemia a digiuno ≥13,9 mmol/L;
    • Rapporto internazionale normalizzato (INR)> 1,3;
    • Conta piastrinica <110 × 10⁹/L;
    • Assorbtiometria a raggi X a doppia energia (DXA) T-Score ≤-2,5;
    • Pressione arteriosa sistolica a riposo <90 o ≥160 mmHg, pressione diastolica a riposo <50 o ≥100 mmHg;
    • Frequenza cardiaca a riposo <60 o> 100 battiti/minuto;
    • Tg ≥5,65 mmol/L;
    • Antigene di superficie dell'epatite B (HBSAG) positivo, anticorpo di epatite C (HCVAB) positivo, anticorpo di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) Positivo o positivo per l'anticorpo sierico di treponema pallidum (TP-AB).
14. Storia del consumo di alcol eccessivo a lungo termine o consumo di alcol ≥14 unità di alcol aurinarie (OMS) a settimana (1 unità di alcol = 10 g di alcol puro) entro 3 mesi prima dello screening, o screening di alcol positivo o incapace di astenersi dall'alcol 48 ore prima della prima dose fino alla fine del processo.
15. Consumo eccessivo di tè, caffè o bevande caffeinate (consumo giornaliero di più di 8 tazze di rispettivi bevande, con 1 tazza di 250 ml) entro 3 mesi prima di screening o consumo di alimenti o bevande caffeinate (come caffè, cioccolato, cola, ecc.) Entro 48 ore prima del primo dose.
16. Storia di donazione di sangue, perdita di sangue ≥200 mL, trasfusione di sangue o uso di prodotti ematici entro 3 mesi prima di screening o prevede di donare sangue durante lo studio.
17. Storia di fobia ad ago, fobia nel sangue o frequenti episodi di ipotensione ortostatica o incapacità di tollerare la venipuntura.
18. Storia di abuso di droghe o screening positivo per l'abuso di droghe.
19. Fumare più di 5 sigarette al giorno negli ultimi 3 mesi o non può smettere completamente di fumare durante il processo.
20. Donne in gravidanza o allattamento al seno o che pianificano di rimanere incinta o di allattamento al seno durante il processo.
21. Qualsiasi anomalie della parete della pelle o addominale che influirebbe sull'iniezione sottocutanea o tatuaggi o cicatrici che coprono oltre il 50% della superficie della parete addominale.
22. Partecipazione ad altri studi clinici e ricezione di interventi di prova negli ultimi 3 mesi.
23. Controindicazioni esistenti di esame di risonanza magnetica o incapacità di cooperare con gli esami di risonanza magnetica prima dello screening.
24. Altre circostanze ritenute inadatte alla partecipazione a questo processo da parte dell'investigatore.