JSKN016HC in pazienti con tumori maligni solidi avanzati o metastatici

Criteri di inclusione:

1. Pazienti in grado di comprendere il modulo di consenso informato (ICF), partecipare volontariamente e firmare l'ICF;
2. Pazienti di età ≥18 anni il giorno della firma del consenso informato, di sesso maschile o femminile;
3. Punteggio Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) di 0 o 1;
4. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi;
5. Almeno una lesione misurabile non cranica al basale secondo i criteri RECIST 1.1. Le lesioni bersaglio non devono aver ricevuto precedente terapia locale (ad es. radioterapia), o deve esserci evidenza di progressione della malattia nella lesione dopo terapia locale;
6. Pazienti con tumori maligni di origine epiteliale avanzati non resecabili o metastatici confermati istologicamente e/o citologicamente, che hanno fallito la precedente terapia standard (progressione della malattia, intolleranza o inaccessibilità della terapia standard);

7. Funzione d'organo adeguata (sono richiesti risultati entro 7 giorni prima della prima dose per i seguenti test di laboratorio; risultati dell'ecocardiogramma entro 28 giorni prima della prima dose sono accettabili):

   1. Funzione midollare (nessuna trasfusione di sangue intero o componenti ematici entro 14 giorni prima della prima dose; nessun uso di fattori di crescita ematopoietici entro 7 giorni prima della prima dose): conta assoluta dei neutrofili ≥1.5×10⁹/L; emoglobina ≥90 g/L; conta piastrinica ≥100×10⁹/L;
   2. Funzione epatica (basata sui valori normali di ogni sito di studio clinico): bilirubina totale ≤ 1.5 × ULN; ALT e AST ≤ 3×ULN (≤ 5×ULN per soggetti con metastasi epatiche); albumina ≥ 28 g/L;
   3. Funzione renale: creatinina sierica ≤ 1.5 ×ULN, o clearance della creatinina (Ccr) ≥ 60 mL/min calcolata con la formula di Cockcroft-Gault; proteine urinarie ≤ 1+ o proteine urinarie quantitative nelle 24 ore (h) < 1.0 g;
   4. Funzione coagulativa: rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1.5×ULN, e tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) ≤1.5×ULN;
   5. Funzione cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% (mediante ecocardiogramma);
8. Pazienti femminili in età fertile o pazienti maschi con partner in età fertile devono acconsentire all'uso di contraccezione altamente efficace dal momento della firma dell'ICF fino a 24 settimane dopo l'ultima dose. Le pazienti femminili in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico/urinario negativo entro 7 giorni prima della prima dose;
9. Pazienti in grado e disposti a rispettare le visite, il piano di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure correlate allo studio specificate nel protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Presenza di metastasi al tronco cerebrale, metastasi alle meningi, metastasi al midollo spinale o compressione, o anamnesi di meningite carcinomatosa; presenza di metastasi cerebrali attive. Nota: a. Per pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate con terapia locale (ad es. chirurgia, radioterapia): pazienti clinicamente stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose (esame di imaging mostra lesioni stabili, nessun nuovo sintomo neurologico, nessuna evidenza di nuove o ingrandite metastasi cerebrali preesistenti), e che non hanno richiesto corticosteroidi o anticonvulsivanti per almeno 2 settimane sono idonei per l'arruolamento; b. Per pazienti con metastasi cerebrali non precedentemente trattate con terapia locale: pazienti senza sintomi neurologici correlati alle metastasi cerebrali, che non richiedono trattamento con corticosteroidi, senza edema significativo attorno alle metastasi cerebrali, e con tutte le metastasi cerebrali < 1.5 cm sono idonei per l'arruolamento;
2. Imaging durante il periodo di screening mostra che il tumore invade o comprime organi vitali circostanti (ad es. cuore e pericardio, trachea, esofago, vena cava superiore, ecc.) o rischio di sviluppare fistola esofago-tracheale o fistola esofago-pleurica;

3. Periodo di washout insufficiente per terapie precedenti prima della prima dose:

   1. Ricezione di qualsiasi farmaco sperimentale entro 28 giorni prima della dose;
   2. Ricezione di altra terapia antitumorale entro 28 giorni prima della dose o entro 5 emivite di un precedente farmaco antitumorale (il minore dei due, ma è richiesto almeno 14 giorni);
   3. Ricezione di medicine erboristiche cinesi o farmaci tradizionali cinesi con chiara indicazione antitumorale entro 14 giorni prima della dose;
   4. Ricezione di terapia immunomodulatrice non specifica (ad es. interleuchina, interferone, timosina, fattore di necrosi tumorale, ecc.) entro 14 giorni prima della prima dose;
   5. Necessità di trattamento continuo con glucocorticoidi (> 10 mg/giorno di prednisone, o dose equivalente di altri glucocorticoidi) o immunosoppressori per 7 giorni entro 14 giorni prima della prima dose; esclusi steroidi inalatori o topici, o dosi fisiologiche sostitutive di steroidi per insufficienza surrenalica; è permesso l'uso a breve termine (≤7 giorni) di glucocorticoidi per profilassi (ad es. per allergia a mezzi di contrasto) o trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es. ipersensibilità di tipo ritardato dovuta a esposizione ad allergeni);
   6. Ricezione di terapia palliativa locale entro 14 giorni prima della dose;
   7. Chirurgia maggiore entro 28 giorni prima della dose (ad es. chirurgia addominale o toracica maggiore; procedure minori come aspirazione diagnostica, impianto di dispositivo di infusione, o posizionamento di stent biliare non sono incluse), o previsione di necessità di chirurgia maggiore durante lo studio;
   8. Ricezione di un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose, o pianificazione di ricevere un vaccino vivo durante lo studio;
4. Trattamento precedente con un ADC contenente un inibitore della topoisomerasi I (ad es. DS-8201, HER3-DXd, DS-1062, ecc);
5. Tumore maligno concomitante entro 5 anni prima della dose, esclusi carcinoma cutaneo a cellule squamose curato, carcinoma basocellulare, carcinoma vescicale non muscolo-invasivo, e carcinoma in situ della prostata/cervice/mammella/carcinoma papillare della tiroide, ecc;

6. Presenza o anamnesi dei seguenti disturbi polmonari che causano grave compromissione della funzione respiratoria:

   1. Disturbo polmonare strutturale attivo o grave: inclusa embolia polmonare diagnosticata entro 6 mesi prima della prima dose, asma grave non controllato (ad es. che richiede terapia steroidea sistemica continua o frequenti riacutizzazioni acute), broncopneumopatia cronica ostruttiva grave, o malattia polmonare restrittiva grave (ad es. fibrosi polmonare grave, deformità toracica), ecc.;
   2. Malattie sistemiche con coinvolgimento polmonare: malattie autoimmuni, malattie del tessuto connettivo, o malattie infiammatorie (ad es. artrite reumatoide, sindrome di Sjögren, sarcoidosi, ecc.) che causano significativa compromissione della funzione respiratoria;
   3. Resezione polmonare: pneumonectomia precedente;
7. Malattia interstiziale polmonare (ILD) attuale o polmonite non infettiva (ad es. fibrosi polmonare idiopatica, polmonite da radiazioni, ecc.) che richiede terapia con glucocorticoidi sistemici o altri immunosoppressori;

8. Anomalie gastrointestinali clinicamente significative, incluse ma non limitate a:

   1. Ostruzione intestinale o segni e sintomi di ostruzione intestinale entro 6 mesi prima della prima dose, ma lo screening è permesso se è stata eseguita chirurgia e l'ostruzione è completamente risolta (pazienti che hanno precedentemente ricevuto uno stent intestinale non rimosso entro il periodo di screening non possono essere arruolati);
   2. Anamnesi di perforazione gastrointestinale, fistola intestinale, ascesso intra-addominale, e fistola non gastrointestinale (ad es. fistola esofago-tracheale) entro 6 mesi prima della prima dose;
   3. Emorragia gastrointestinale di grado ≥ 3 (CTCAE v5.0) entro 6 mesi prima della prima dose, o emorragia gastrointestinale entro 1 mese (inclusa melena, ematochezia, ecc.; pazienti con confermata emorragia emorroidaria o che presentano solo sangue occulto fecale positivo sono idonei per l'arruolamento);
9. Malattia autoimmune attiva che richiede trattamento sistemico negli ultimi due anni (ad es. trattamento con farmaci modificanti la malattia, corticosteroidi, immunosoppressori). Nota: La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina, o terapia corticosteroidea fisiologica sostitutiva per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata un trattamento sistemico;
10. Presenza di versamento sieroso (ad es. versamento pleurico, versamento pericardico, ascite) che è sintomatico clinicamente o richiede drenaggio ripetuto (>1 volta/settimana), o ha richiesto drenaggio entro 14 giorni prima della prima dose;

11. Presenza di uno qualsiasi dei seguenti disturbi o fattori di rischio cardiovascolari o cerebrovascolari:

    1. Infarto miocardico, angina instabile, ischemia miocardica acuta o persistente, insufficienza cardiaca di grado ≥3 (classificazione NYHA), aritmia grave sintomatica o scarsamente controllata (ad es. tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, Torsioni di Punta, blocco di branca sinistro o destro completo, anamnesi di blocco cardiaco di secondo o terzo grado, ecc.), ictus cerebrale, attacco ischemico transitorio, o altri gravi disturbi cardiovascolari o cerebrovascolari entro 6 mesi prima della prima dose;
    2. Qualsiasi evento tromboembolico arterioso o evento tromboembolico venoso di grado ≥ 3 (CTCAE v5.0) entro 6 mesi prima della prima dose;
    3. Presenza di malattie vascolari maggiori potenzialmente letali o che richiedono chirurgia entro 6 mesi, come aneurisma aortico, dissezione aortica, o stenosi grave dell'arteria carotide interna;
    4. Rischio di prolungamento dell'intervallo QT o aritmia grave, inclusi intervallo QT basale corretto con la formula di Fridericia (QTcF) > 470 ms, ipokaliemia refrattaria, sindrome del QT lungo, ecc.;
    5. Ipertensione non controllata (pressione sistolica ≥160 mmHg e/o pressione diastolica ≥100 mmHg);
    6. Presenza di ipertensione arteriosa polmonare da moderata a grave;

12. Infezione non controllata, inclusa ma non limitata a:

    1. Infezione attiva da HBV o HCV. Pazienti HBsAg-positivi devono sottoporsi a test HBV-DNA; se HBV-DNA è sopra il limite di rilevazione del laboratorio locale, saranno esclusi. Per pazienti HBsAg-positivi, l'arruolamento è permesso se HBV-DNA è sotto il limite di rilevazione dopo aver ricevuto terapia antivirale, e la terapia anti-HBV dovrebbe continuare dopo il trattamento successivo. Pazienti HCV-Ab-positivi sono idonei per l'arruolamento se il test HCV-RNA è negativo;
    2. Infezione grave entro 4 settimane prima della prima dose, inclusa ma non limitata a comorbidità che richiedono ospedalizzazione, sepsi, o polmonite grave; infezione attiva che richiede terapia farmacologica anti-infettiva sistemica entro 2 settimane prima della prima dose;
    3. Anamnesi di immunodeficienza, test positivo per virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o anamnesi di sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS);
    4. Tubercolosi attiva nota;
    5. Sifilide attiva;
13. Tossicità da precedente terapia antitumorale non risolta a ≤ Grado 1 (CTCAE v5.0) o al livello specificato nei criteri di inclusione/esclusione. Nota: Pazienti con tossicità di Grado 2 cronica e stabile che lo sperimentatore considera correlata a precedente terapia antitumorale possono essere arruolati dopo discussione con lo sponsor e il monitor medico (definita come gravità della tossicità stabile, CTCAE Grado ≤2, entro 3 mesi prima della prima dose), come: neurotossicità indotta da chemioterapia, alopecia, iperpigmentazione cutanea, affaticamento, tossicità endocrina da precedente immunoterapia (ad es. disfunzione tiroidea, diabete mellito, insufficienza surrenalica);
14. Anamnesi di precedente trapianto di midollo osseo o organo allogenico;
15. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente del prodotto sperimentale; anamnesi di reazioni allergiche gravi ad altri farmaci a base di anticorpi;
16. Anamnesi di xeroftalmia grave, grave malattia delle ghiandole di Meibomio e/o blefarite, cheratopatia che causa guarigione incurabile o ritardata della cornea del soggetto, o maculopatia;
17. Donne in gravidanza e/o allattamento, o che pianificano una gravidanza durante lo studio;
18. Anamnesi nota di malattia psichiatrica, abuso di droghe, alcolismo, ecc., o altre condizioni che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbero con la sicurezza o l'aderenza alla terapia farmacologica in questo studio;
19. Presenza precedente o attuale di qualsiasi altra malattia, trattamento, o test di laboratorio anormale che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la piena partecipazione del soggetto allo studio, o per cui la partecipazione allo studio potrebbe non essere nel migliore interesse del soggetto;
20. Presenza di malattie locali o sistemiche causate da tumore non maligno, o malattie o sintomi secondari al tumore, che possono portare a maggiore rischio medico e/o incertezza nella valutazione della sopravvivenza, come reazione leucemoide correlata al tumore (conteggio dei globuli bianchi >20×10⁹/L), cachessia, ecc.