JSKN016HC em Doentes com Tumores Malignos Sólidos Avançados ou Metastáticos

Critérios de Inclusão:

1. Doentes capazes de compreender o formulário de consentimento informado (FCI), participar voluntariamente e assinar o FCI;
2. Doentes com idade ≥18 anos no dia da assinatura do consentimento informado, do sexo masculino ou feminino;
3. Pontuação de 0 ou 1 no Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS);
4. Esperança de vida ≥ 3 meses;
5. Pelo menos uma lesão mensurável não craniana na linha de base de acordo com os critérios RECIST 1.1. As lesões alvo não devem ter recebido terapia local prévia (por exemplo, radioterapia), ou deve haver evidência de progressão da doença na lesão após terapia local;
6. Doentes com tumores malignos epiteliais avançados irressecáveis ou metastáticos confirmados histológica e/ou citologicamente, que falharam ao tratamento padrão prévio (progressão da doença, intolerância ou inacessibilidade ao tratamento padrão);

7. Função orgânica adequada (são necessários resultados dos seguintes testes laboratoriais realizados até 7 dias antes da primeira dose; resultados de ecocardiograma realizados até 28 dias antes da primeira dose são aceitáveis):

   1. Função da medula óssea (sem transfusões de sangue total ou de componentes sanguíneos nas 14 dias anteriores à primeira dose; sem uso de fatores de crescimento hematopoiético nas 7 dias anteriores à primeira dose): Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5×109/L; hemoglobina ≥90 g/L; contagem de plaquetas ≥100×109/L;
   2. Função hepática (com base nos valores normais de cada local do estudo clínico): Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN; ALT e AST ≤ 3×LSN (≤ 5×LSN para sujeitos com metástases hepáticas); albumina ≥ 28 g/L;
   3. Função renal: Creatinina sanguínea ≤ 1,5 ×LSN, ou depuração de creatinina (Ccr) ≥ 60 mL/min calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault; proteína urinária ≤ 1+ ou proteína urinária quantitativa de 24 horas (h) < 1,0 g;
   4. Função da coagulação: Razão normalizada internacional (RNI) ou tempo de protrombina (TP) ≤1,5×LSN, e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤1,5×LSN;
   5. Função cardíaca: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50% (por ecocardiograma);
8. Doentes do sexo feminino com potencial de procriação ou doentes do sexo masculino com parceiras com potencial de procriação devem concordar em utilizar contraceção altamente eficaz desde o momento da assinatura do FCI até 24 semanas após a última dose. Doentes do sexo feminino com potencial de procriação devem ter um teste de gravidez sérico/urinário negativo nas 7 dias anteriores à primeira dose;
9. Doentes capazes e dispostos a cumprir as visitas, o plano de tratamento, os testes laboratoriais e outros procedimentos relacionados com o estudo especificados no protocolo.

Critérios de Exclusão:

1. Presença de metástase para o tronco cerebral, metástase para as meninges, metástase para a medula espinhal ou compressão, ou história de meningite carcinomatosa; presença de metástase cerebral ativa. Nota: a. Para doentes com metástase cerebral previamente tratada com terapia local (por exemplo, cirurgia, radioterapia): doentes que estão clinicamente estáveis durante pelo menos 4 semanas antes da primeira dose (exame de imagem mostra lesões estáveis, sem novos sintomas neurológicos, sem evidência de nova metástase cerebral ou aumento de metástase cerebral pré-existente), e que não necessitaram de corticosteroides ou anticonvulsivantes durante pelo menos 2 semanas são elegíveis para inclusão; b. Para doentes com metástase cerebral não previamente tratada com terapia local: doentes sem sintomas neurológicos relacionados com a metástase cerebral, sem necessidade de tratamento com corticosteroides, sem edema significativo em torno da metástase cerebral, e com todas as metástases cerebrais < 1,5 cm são elegíveis para inclusão;
2. Imagiologia durante o período de rastreio mostra que o tumor invade ou comprime órgãos vitais circundantes (por exemplo, coração e pericárdio, traqueia, esófago, veia cava superior, etc.) ou risco de desenvolver fístula esófago-traqueal ou fístula esófago-pleural;

3. Período de washout insuficiente para terapias prévias antes da primeira dose:

   1. Receção de qualquer medicamento experimental nas 28 dias anteriores à dose;
   2. Receção de outra terapia antitumoral nas 28 dias anteriores à dose ou dentro de 5 meias-vidas de um medicamento antitumoral prévio (o que for mais curto, mas é necessário um mínimo de 14 dias);
   3. Receção de medicamentos fitoterápicos chineses ou medicamentos chineses patenteados com uma indicação antitumoral clara nas 14 dias anteriores à dose;
   4. Receção de terapia imunomoduladora não específica (por exemplo, interleucina, interferão, timosina, fator de necrose tumoral, etc.) nas 14 dias anteriores à primeira dose;
   5. Necessidade de tratamento contínuo com glicocorticoides (> 10 mg/dia de prednisona, ou dose equivalente de outros glicocorticoides) ou imunossupressores durante 7 dias nas 14 dias anteriores à primeira dose; excluindo esteroides inalados ou tópicos, ou doses de reposição fisiológica de esteroides para insuficiência adrenal; é permitido o uso de curta duração (≤7 dias) de glicocorticoides para profilaxia (por exemplo, para alergia a meio de contraste) ou tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, hipersensibilidade do tipo tardio devido à exposição a alergénios);
   6. Receção de terapia paliativa local nas 14 dias anteriores à dose;
   7. Cirurgia maior nas 28 dias anteriores à dose (por exemplo, cirurgia abdominal ou torácica maior; procedimentos menores como punção diagnóstica, implantação de dispositivo de infusão ou colocação de stent biliar não estão incluídos), ou antecipação de necessidade de cirurgia maior durante o estudo;
   8. Receção de uma vacina viva nas 30 dias anteriores à primeira dose, ou planeamento de receção de uma vacina viva durante o estudo;
4. Tratamento prévio com um ADC contendo um inibidor da topoisomerase I (por exemplo, DS-8201, HER3-DXd, DS-1062, etc.);
5. Outro tumor maligno concomitante nos 5 anos anteriores à dose, excluindo carcinoma de células escamosas cutâneo curado, carcinoma basocelular, cancro da bexiga não invasivo do músculo, e cancro in situ da próstata/colo do útero/mama/ carcinoma papilar da tiroide, etc;

6. Presença ou história dos seguintes distúrbios pulmonares que causam comprometimento grave da função respiratória:

   1. Distúrbio pulmonar estrutural ativo ou grave: incluindo embolia pulmonar diagnosticada nos 6 meses anteriores à primeira dose, asma grave não controlada (por exemplo, requerendo terapia sistémica contínua com esteroides ou exacerbações agudas frequentes), doença pulmonar obstrutiva crónica grave ou doença pulmonar restritiva grave (por exemplo, fibrose pulmonar grave, tórax deformado), etc.;
   2. Doenças sistémicas com envolvimento pulmonar: doenças autoimunes, doenças do tecido conjuntivo ou doenças inflamatórias (por exemplo, artrite reumatoide, síndrome de Sjögren, sarcoidose, etc.) que causam comprometimento significativo da função respiratória;
   3. Ressecção pulmonar: pneumectomia prévia;
7. Doença pulmonar intersticial (DPI) atual ou pneumonia não infeciosa (por exemplo, fibrose pulmonar idiopática, pneumonite por radiação, etc.) que requer terapia sistémica com glicocorticoides ou outro imunossupressor;

8. Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas, incluindo mas não limitadas a:

   1. Obstrução intestinal ou sinais e sintomas de obstrução intestinal nos 6 meses anteriores à primeira dose, mas o rastreio é permitido se foi realizada cirurgia e a obstrução foi completamente resolvida (doentes que previamente receberam um stent intestinal que não foi removido até ao período de rastreio não podem ser incluídos);
   2. História de perfuração gastrointestinal, fístula intestinal, abcesso intra-abdominal e fístula não gastrointestinal (por exemplo, fístula esófago-traqueal) nos 6 meses anteriores à primeira dose;
   3. Hemorragia gastrointestinal de ≥ Grau 3 (CTCAE v5.0) nos 6 meses anteriores à primeira dose, ou hemorragia gastrointestinal dentro de 1 mês (incluindo melena, hematoquezia, etc.; doentes confirmados com hemorragia hemorroidária ou apresentando apenas sangue oculto nas fezes positivo são elegíveis para inclusão);
9. Doença autoimune ativa que requer tratamento sistémico nos últimos dois anos (por exemplo, tratamento com medicamentos modificadores da doença, corticosteroides, imunossupressores). Nota: Terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição com corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada um tratamento sistémico;
10. Presença de derrame de cavidade serosa (por exemplo, derrame pleural, derrame pericárdico, ascite) que é clinicamente sintomático ou requer drenagem repetida (>1 vez/semana), ou que necessitou de drenagem nas 14 dias anteriores à primeira dose;

11. Presença de qualquer um dos seguintes distúrbios ou fatores de risco cardiovasculares ou cerebrovasculares:

    1. Enfarte do miocárdio, angina instável, isquemia miocárdica aguda ou persistente, insuficiência cardíaca de Grau ≥3 (classificação NYHA), arritmia grave sintomática ou mal controlada (por exemplo, taquicardia ventricular, fibrilhação ventricular, Torsades de Pointes, bloqueio completo de ramo esquerdo ou direito, história de bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau, etc.), acidente vascular cerebral, ataque isquémico transitório ou outros distúrbios cardiovasculares ou cerebrovasculares graves nos 6 meses anteriores à primeira dose;
    2. Qualquer evento tromboembólico arterial ou evento tromboembólico venoso de ≥ Grau 3 (CTCAE v5.0) nos 6 meses anteriores à primeira dose;
    3. Presença de doenças vasculares maiores que possam ser potencialmente fatais ou requerer cirurgia dentro de 6 meses, como aneurisma da aorta, dissecção da aorta ou estenose grave da artéria carótida interna;
    4. Risco de prolongamento do intervalo QT ou arritmia grave, incluindo intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) basal > 470 ms, hipocalemia refratária, síndrome do QT longo, etc.;
    5. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica ≥160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg);
    6. Presença de hipertensão arterial pulmonar moderada a grave;

12. Infeção não controlada, incluindo mas não limitada ao seguinte:

    1. Infeção ativa por VHB ou VHC. Doentes HBsAg-positivos são obrigados a realizar teste de ADN-VHB; se o ADN-VHB estiver acima do limite inferior de deteção do laboratório local, serão excluídos. Para doentes HBsAg-positivos, a inclusão é permitida se o ADN-VHB estiver abaixo do limite inferior de deteção após receber terapia antiviral, e a terapia anti-VHB deve ser continuada após o tratamento subsequente. Doentes HCV-Ab-positivos são elegíveis para inclusão se o teste de ARN-VHC for negativo;
    2. Infeção grave nas 4 semanas anteriores à primeira dose, incluindo mas não limitada a comorbilidades que requerem hospitalização, sépsis ou pneumonia grave; infeção ativa que requer terapia sistémica com medicamentos anti-infeciosos nas 2 semanas anteriores à primeira dose;
    3. História de imunodeficiência, teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (VIH) ou história de síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA);
    4. Tuberculose ativa conhecida;
    5. Sífilis ativa;
13. Toxicidade de terapia antitumoral prévia não resolvida para ≤ Grau 1 (CTCAE v5.0) ou o nível especificado nos critérios de inclusão/exclusão. Nota: Doentes com toxicidade crónica e estável de Grau 2 que o investigador considere relacionada com terapia antitumoral prévia podem ser incluídos após discussão com o promotor e monitor médico (definida como gravidade da toxicidade estável, Grau CTCAE ≤2, nos 3 meses anteriores à primeira dose), tais como: neurotoxicidade induzida por quimioterapia, alopecia, hiperpigmentação cutânea, fadiga, toxicidade endócrina de imunoterapia prévia (por exemplo, disfunção da tiroide, diabetes mellitus, insuficiência adrenal);
14. História de transplante alogénico de medula óssea ou órgão prévio;
15. Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do produto em investigação; história de reações alérgicas graves a outros medicamentos baseados em anticorpos;
16. História de xeroftalmia grave, doença grave da glândula de Meibomius e/ou blefarite, ceratopatia que cause cura incurável ou atrasada da córnea do sujeito, ou maculopatia;
17. Mulheres grávidas e/ou a amamentar, ou que planeiem engravidar durante o estudo;
18. História conhecida de doença psiquiátrica, abuso de drogas, alcoolismo, etc., ou outras condições que, na opinião do investigador, interfeririam com a segurança ou adesão à terapia medicamentosa neste estudo;
19. Presença prévia ou atual de qualquer outra doença, tratamento ou teste laboratorial anormal que possa confundir os resultados do estudo, interferir com a participação plena do sujeito no estudo, ou para a qual a participação no estudo possa não ser do melhor interesse do sujeito;
20. Presença de doenças locais ou sistémicas causadas por tumor não maligno, ou doenças ou sintomas secundários ao tumor, que possam levar a maior risco médico e/ou incerteza na avaliação da sobrevivência, tais como reação leucemoide relacionada com o tumor (contagem de glóbulos brancos >20×109/L), caquexia, etc.