JSKN016HC bei Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten soliden malignen Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Patienten, die die Einwilligungserklärung (EE) verstehen, freiwillig teilnehmen und die EE unterzeichnen können;
2. Patienten, die am Tag der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung ≥18 Jahre alt sind, männlich oder weiblich;
3. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) Score von 0 oder 1;
4. Lebenserwartung ≥ 3 Monate;
5. Mindestens eine nicht-kraniale messbare Läsion zu Studienbeginn gemäß RECIST-1.1-Kriterien. Ziel-Läsionen dürfen keine vorherige lokale Therapie (z. B. Strahlentherapie) erhalten haben, oder es muss ein Hinweis auf Krankheitsfortschritt in der Läsion nach lokaler Therapie vorliegen;
6. Patienten mit histologisch und/oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen, nicht resektablen oder metastasierten epithelialen malignen Tumoren, bei denen die vorherige Standardtherapie versagt hat (Krankheitsfortschritt, Unverträglichkeit oder Nichtverfügbarkeit der Standardtherapie);

7. Ausreichende Organfunktion (Ergebnisse innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis sind für folgende Labortests erforderlich; Echokardiographie-Ergebnisse innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis sind akzeptabel):

   1. Knochenmarkfunktion (keine Vollblut- oder Blutkomponententransfusionen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis; keine Verwendung hämatopoetischer Wachstumsfaktoren innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis): Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5×10⁹/L; Hämoglobin ≥90 g/L; Thrombozytenzahl ≥100×10⁹/L;
   2. Leberfunktion (basierend auf den Normalwerten jeder klinischen Studienstelle): Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × OGW; ALT und AST ≤ 3×OGW (≤ 5×OGW für Probanden mit Lebermetastasen); Albumin ≥ 28 g/L;
   3. Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 ×OGW, oder Kreatinin-Clearance (Ccr) ≥ 60 mL/min berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel; Urinprotein ≤ 1+ oder 24-Stunden-Urinprotein < 1,0 g;
   4. Gerinnungsfunktion: International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤1,5×OGW und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤1,5×OGW;
   5. Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50% (durch Echokardiographie);
8. Frauen im gebärfähigen Alter oder Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, hochwirksame Verhütungsmethoden von der Unterzeichnung der EE bis 24 Wochen nach der letzten Dosis anzuwenden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis einen negativen Serum-/Urin-Schwangerschaftstest haben;
9. Patienten, die in der Lage und bereit sind, die Besuche, den Behandlungsplan, Labortests und andere studienbezogene Verfahren gemäß Studienprotokoll einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Vorhandensein von Metastasen im Hirnstamm, Meningen, Rückenmark oder Kompression, oder Vorgeschichte von karzinomatöser Meningitis; Vorhandensein von aktiven Hirnmetastasen. Hinweis: a. Für Patienten mit Hirnmetastasen, die zuvor mit lokaler Therapie (z. B. Operation, Strahlentherapie) behandelt wurden: Patienten, die klinisch mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis stabil sind (bildgebende Untersuchung zeigt stabile Läsionen, keine neuen neurologischen Symptome, kein Hinweis auf neue oder vergrößerte bestehende Hirnmetastasen) und mindestens 2 Wochen keine Kortikosteroide oder Antikonvulsiva benötigt haben, sind einschlussfähig; b. Für Patienten mit Hirnmetastasen, die zuvor nicht mit lokaler Therapie behandelt wurden: Patienten ohne neurologische Symptome im Zusammenhang mit Hirnmetastasen, die keine Kortikosteroidbehandlung benötigen, kein signifikantes Ödem um die Hirnmetastasen herum aufweisen und bei denen alle Hirnmetastasen < 1,5 cm sind, sind einschlussfähig;
2. Bildgebung während des Screening-Zeitraums zeigt, dass der Tumor umliegende lebenswichtige Organe (z. B. Herz und Perikard, Trachea, Ösophagus, Vena cava superior usw.) infiltriert oder komprimiert oder ein Risiko für die Entwicklung einer Ösophagus-Trachea-Fistel oder Ösophagus-Pleura-Fistel besteht;

3. Unzureichende Auswaschperiode für vorherige Therapien vor der ersten Dosis:

   1. Einnahme eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen vor der Dosierung;
   2. Andere Antitumortherapie innerhalb von 28 Tagen vor der Dosierung oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten eines vorherigen Antitumormittels (je nachdem, was kürzer ist, aber mindestens 14 Tage sind erforderlich);
   3. Einnahme von chinesischen Kräutermedikamenten oder chinesischen Arzneimitteln mit klarer Antitumor-Indikation innerhalb von 14 Tagen vor der Dosierung;
   4. Nicht-spezifische immunmodulatorische Therapie (z. B. Interleukin, Interferon, Thymosin, Tumornekrosefaktor usw.) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis;
   5. Kontinuierliche Behandlung mit Glukokortikoiden (> 10 mg/Tag Prednison oder äquivalente Dosis anderer Glukokortikoide) oder Immunsuppressiva für 7 Tage innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis erforderlich; ausgenommen sind inhalative oder topische Steroide oder physiologische Ersatzdosen von Steroiden bei Nebenniereninsuffizienz; Kurzzeitige (≤7 Tage) Anwendung von Glukokortikoiden zur Prophylaxe (z. B. bei Kontrastmittelallergie) oder Behandlung nicht-autoimmuner Zustände (z. B. verzögerte Überempfindlichkeit aufgrund von Allergenexposition) ist erlaubt;
   6. Lokale palliative Therapie innerhalb von 14 Tagen vor der Dosierung;
   7. Großer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor der Dosierung (z. B. große Bauch- oder Thoraxchirurgie; kleinere Eingriffe wie diagnostische Aspiration, Implantation von Infusionsgeräten oder Platzierung von Gallengangstents sind nicht eingeschlossen) oder Erwartung, dass während der Studie ein großer chirurgischer Eingriff erforderlich sein wird;
   8. Einnahme eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis oder geplante Einnahme eines Lebendimpfstoffs während der Studie;
4. Vorherige Behandlung mit einem ADC, das einen Topoisomerase-I-Inhibitor enthält (z. B. DS-8201, HER3-DXd, DS-1062 usw.);
5. Gleichzeitiger anderer maligner Tumor innerhalb von 5 Jahren vor der Dosierung, ausgenommen geheiltes Plattenepithelkarzinom der Haut, Basalzellkarzinom, nicht-muskelinvasives Blasenkarzinom und in-situ-Prostata-/Zervix-/Brustkrebs/ papilläres Schilddrüsenkarzinom usw.;

6. Vorhandensein oder Vorgeschichte folgender Lungenerkrankungen, die zu schwerer Beeinträchtigung der Atemfunktion führen:

   1. Aktive oder schwere strukturelle Lungenerkrankung: einschließlich Lungenembolie, diagnostiziert innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis, unkontrolliertes schweres Asthma (z. B. erfordert kontinuierliche systemische Steroidtherapie oder häufige akute Exazerbationen), schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder schwere restriktive Lungenerkrankung (z. B. schwere Lungenfibrose, Deformität des Thorax) usw.;
   2. Systemische Erkrankungen mit Lungenbeteiligung: Autoimmunerkrankungen, Bindegewebserkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis, Sicca-Syndrom, Sarkoidose usw.), die zu signifikanter Beeinträchtigung der Atemfunktion führen;
   3. Lungenresektion: Vorherige Pneumonektomie;
7. Aktuelle interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder nicht-infektiöse Pneumonie (z. B. idiopathische Lungenfibrose, Strahlenpneumonitis usw.), die systemische Glukokortikoid- oder andere Immunsuppressiva-Therapie erfordert;

8. Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   1. Darmverschluss oder Anzeichen und Symptome von Darmverschluss innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis, aber Screening ist zulässig, wenn eine Operation durchgeführt wurde und der Verschluss vollständig aufgelöst ist (Patienten, die zuvor einen Darmstent erhalten haben, der bis zum Screening-Zeitraum nicht entfernt wurde, dürfen nicht eingeschlossen werden);
   2. Vorgeschichte von gastrointestinaler Perforation, Darmfistel, intraabdominalem Abszess und nicht-gastrointestinaler Fistel (z. B. Ösophagus-Trachea-Fistel) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis;
   3. Gastrointestinale Blutung ≥ Grad 3 (CTCAE v5.0) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis oder gastrointestinale Blutung innerhalb von 1 Monat (einschließlich Meläna, Hämatochezie usw.; Patienten, bei denen hämorrhoidale Blutung bestätigt ist oder nur okkultes Blut im Stuhl positiv ist, sind einschlussfähig);
9. Aktive Autoimmunerkrankung, die systemische Behandlung innerhalb der letzten zwei Jahre erfordert (z. B. Behandlung mit krankheitsmodifizierenden Medikamenten, Kortikosteroiden, Immunsuppressiva). Hinweis: Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als systemische Behandlung;
10. Vorhandensein von serösen Höhlenergüssen (z. B. Pleuraerguss, Perikarderguss, Aszites), die klinisch symptomatisch sind oder wiederholte Drainage (>1 Mal/Woche) erfordern, oder innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eine Drainage erfordert haben;

11. Vorhandensein einer der folgenden kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Störungen oder Risikofaktoren:

    1. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, akute oder anhaltende Myokardischämie, Herzinsuffizienz Grad ≥3 (NYHA-Klassifikation), symptomatische oder schlecht kontrollierte schwere Arrhythmie (z. B. ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, Torsade de Pointes, kompletter linker oder rechter Schenkelblock, Vorgeschichte von Zweit- oder Drittgrad-Herzblock usw.), zerebrovaskulärer Unfall, transitorische ischämische Attacke oder andere schwere kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Störungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis;
    2. Jedes arterielle thromboembolische Ereignis oder venöse thromboembolische Ereignis ≥ Grad 3 (CTCAE v5.0) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis;
    3. Vorhandensein von schweren Gefäßerkrankungen, die innerhalb von 6 Monaten lebensbedrohlich sein können oder eine Operation erfordern, wie Aortenaneurysma, Aortendissektion oder schwere Stenose der Arteria carotis interna;
    4. Risiko für QT-Intervall-Verlängerung oder schwere Arrhythmie, einschließlich basales nach Fridericia-Formel korrigiertes QT-Intervall (QTcF) > 470 ms, therapierefraktäre Hypokaliämie, Long-QT-Syndrom usw.;
    5. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg);
    6. Vorhandensein von mittelschwerer bis schwerer pulmonaler arterieller Hypertonie;

12. Unkontrollierte Infektion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf folgende:

    1. Aktive HBV- oder HCV-Infektion. HBsAg-positive Patienten müssen einen HBV-DNA-Test durchführen; wenn HBV-DNA über der Nachweisgrenze des lokalen Labors liegt, werden sie ausgeschlossen. Für HBsAg-positive Patienten ist Einschluss erlaubt, wenn HBV-DNA nach antiviraler Therapie unter der Nachweisgrenze liegt, und die anti-HBV-Therapie sollte nachfolgend fortgesetzt werden. HCV-Ab-positive Patienten sind einschlussfähig, wenn der HCV-RNA-Test negativ ist;
    2. Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Begleiterkrankungen, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, Sepsis oder schwere Pneumonie; aktive Infektion, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis eine systemische antiinfektive Therapie erfordert;
    3. Vorgeschichte von Immundefizienz, positiver Test auf Humanes Immundefizienz-Virus (HIV) oder Vorgeschichte von erworbenem Immundefizienz-Syndrom (AIDS);
    4. Bekannte aktive Tuberkulose;
    5. Aktive Syphilis;
13. Toxizität von vorheriger Antitumortherapie hat sich nicht auf ≤ Grad 1 (CTCAE v5.0) oder das in den Einschluss-/Ausschlusskriterien angegebene Niveau zurückgebildet. Hinweis: Patienten mit chronischer, stabiler Grad-2-Toxizität, die der Prüfarzt als mit vorheriger Antitumortherapie verbunden ansieht, können nach Rücksprache mit dem Sponsor und medizinischen Monitor eingeschlossen werden (definiert als stabile Toxizitätsschwere, CTCAE Grad ≤2, innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis), wie z. B.: Chemotherapie-induzierte Neurotoxizität, Alopezie, Hauthyperpigmentierung, Fatigue, endokrine Toxizität von vorheriger Immuntherapie (z. B. Schilddrüsenfunktionsstörung, Diabetes mellitus, Nebenniereninsuffizienz);
14. Vorgeschichte von allogener Knochenmark- oder Organtransplantation;
15. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eine Komponente des Prüfpräparats; Vorgeschichte von schweren allergischen Reaktionen auf andere Antikörper-basierte Medikamente;
16. Vorgeschichte von schwerer Xerophthalmie, schwerer Meibom-Drüsenerkrankung und/oder Blepharitis, Keratopathie, die unheilbar ist oder verzögerte Heilung der Hornhaut des Probanden verursacht, oder Makulopathie;
17. Frauen, die schwanger sind und/oder stillen, oder die planen, während der Studie schwanger zu werden;
18. Bekannte Vorgeschichte von psychischen Erkrankungen, Drogenmissbrauch, Alkoholismus usw. oder andere Zustände, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit oder Compliance der Arzneimitteltherapie in dieser Studie beeinträchtigen würden;
19. Vorheriges oder aktuelles Vorhandensein einer anderen Krankheit, Behandlung oder abnormalen Laboruntersuchung, die die Studienergebnisse verfälschen, die vollständige Teilnahme des Probanden an der Studie beeinträchtigen oder für die die Teilnahme an der Studie möglicherweise nicht im besten Interesse des Probanden liegen könnte;
20. Vorhandensein von lokalen oder systemischen Erkrankungen, die durch Nicht-Tumore verursacht werden, oder Krankheiten oder Symptomen, die sekundär zum Tumor sind, die zu höherem medizinischem Risiko und/oder Unsicherheit in der Überlebensbewertung führen können, wie tumorassoziierte leukämoide Reaktion (weiße Blutkörperchenzahl >20×10⁹/L), Kachexie usw.