JSKN016HC u pacientů s pokročilými nebo metastatickými solidními maligními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti, kteří jsou schopni porozumět informovanému souhlasu (ICF), dobrovolně se účastnit a podepsat ICF;
2. Pacienti, kteří jsou v den podpisu informovaného souhlasu ve věku ≥18 let, mužského nebo ženského pohlaví;
3. Skóre výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 nebo 1;
4. Očekávaná délka života ≥ 3 měsíce;
5. Alespoň jedna neměřitelná léze mimo lebku výchozího stavu podle kritérií RECIST 1.1. Cílové léze nesmí mít předchozí lokální terapii (např. radioterapii), nebo musí být důkaz progrese onemocnění v lézi po lokální terapii;
6. Pacienti s histologicky a/nebo cytologicky potvrzeným pokročilým neoperabilním nebo metastatickým maligním nádorem epiteliálního původu, u kterých selhala předchozí standardní léčba (progrese onemocnění, intolerance nebo nedostupnost standardní léčby);

7. Adekvátní funkce orgánů (pro následující laboratorní testy jsou vyžadovány výsledky z posledních 7 dnů před první dávkou; výsledky echokardiogramu z posledních 28 dnů před první dávkou jsou přijatelné):

   1. Funkce kostní dřeně (bez transfúze plné krve nebo krevních složek do 14 dnů před první dávkou; bez použití hematopoetických růstových faktorů do 7 dnů před první dávkou): Absolutní počet neutrofilů ≥1,5×10⁹/l; hemoglobin ≥90 g/l; počet trombocytů ≥100×10⁹/l;
   2. Jaterní funkce (na základě normálních hodnot každého klinického pracoviště): Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN; ALT a AST ≤ 3×ULN (≤ 5×ULN u subjektů s metastázami do jater); albumin ≥ 28 g/l;
   3. Renální funkce: Kreatinin v krvi ≤ 1,5 ×ULN, nebo clearance kreatininu (Ccr) ≥ 60 ml/min vypočtená podle Cockcroft-Gaultova vzorce; bílkovina v moči ≤ 1+ nebo 24hodinové (h) kvantitativní bílkoviny v moči < 1,0 g;
   4. Koagulační funkce: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤1,5×ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5×ULN;
   5. Srdeční funkce: Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % (echokardiogramem);
8. Ženské pacientky v reprodukčním věku nebo mužští pacienti s partnery v reprodukčním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce od podpisu ICF až do 24 týdnů po poslední dávce. Ženské pacientky v reprodukčním věku musí mít negativní těhotenský test v séru/moči do 7 dnů před první dávkou;
9. Pacienti, kteří jsou schopni a ochotni dodržovat návštěvy, léčebný plán, laboratorní testy a další postupy související se studií specifikované v protokolu.

Kritéria pro vyloučení:

1. Přítomnost metastáz do mozkového kmene, metastáz do mozkových plen, metastáz do míchy nebo komprese, nebo anamnéza karcinomatózní meningitidy; přítomnost aktivních mozkových metastáz. Poznámka: a. U pacientů s mozkovými metastázami dříve léčených lokální terapií (např. chirurgie, radioterapie): pacienti, kteří jsou klinicky stabilní alespoň 4 týdny před první dávkou (zobrazovací vyšetření ukazuje stabilní léze, žádné nové neurologické příznaky, žádný důkaz nových nebo zvětšujících se stávajících mozkových metastáz), a nevyžadovali kortikosteroidy nebo antikonvulziva alespoň 2 týdny, jsou způsobilí k zařazení; b. U pacientů s mozkovými metastázami dříve neléčených lokální terapií: pacienti bez neurologických příznaků souvisejících s mozkovými metastázami, nevyžadující léčbu kortikosteroidy, bez významného edému kolem mozkových metastáz a se všemi mozkovými metastázami < 1,5 cm jsou způsobilí k zařazení;
2. Zobrazení během screeningového období ukazuje, že nádor invaduje nebo komprimuje okolní vitální orgány (např. srdce a perikard, průdušnice, jícen, horní dutou žílu atd.) nebo riziko vzniku jícnově-tracheální nebo jícnově-pleurální píštěle;

3. Nedostatečné vymývací období pro předchozí terapie před první dávkou:

   1. Příjem jakéhokoli vyšetřovaného léčiva do 28 dnů před podáním dávky;
   2. Příjem jiné protinádorové terapie do 28 dnů před podáním dávky nebo do 5 poločasů předchozího protinádorového léčiva (podle toho, co je kratší, ale je vyžadováno alespoň 14 dnů);
   3. Příjem čínských bylinných léků nebo patentovaných čínských léků s jasným protinádorovým indikací do 14 dnů před podáním dávky;
   4. Příjem nespecifické imunomodulační terapie (např. interleukin, interferon, thymosin, faktor nekrotizující nádory atd.) do 14 dnů před první dávkou;
   5. Potřeba kontinuální léčby glukokortikoidy (> 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávka jiných glukokortikoidů) nebo imunosupresivy po dobu 7 dnů do 14 dnů před první dávkou; s výjimkou inhalačních nebo topických steroidů nebo fyziologických náhradních dávek steroidů pro adrenální insuficienci; krátkodobé (≤7 dnů) použití glukokortikoidů k profylaxi (např. pro alergii na kontrastní látku) nebo léčbě neautoimunitních stavů (např. opožděná hypersenzitivita způsobená expozicí alergenu) je povoleno;
   6. Příjem lokální paliativní terapie do 14 dnů před podáním dávky;
   7. Velký chirurgický zákrok do 28 dnů před podáním dávky (např. velký břišní nebo hrudní chirurgický zákrok; menší výkony jako diagnostická aspirace, implantace infuzního zařízení nebo umístění žlučového stentu nejsou zahrnuty) nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie;
   8. Příjem živé vakcíny do 30 dnů před první dávkou nebo plánovaný příjem živé vakcíny během studie;
4. Předchozí léčba ADC obsahující inhibitor topoizomerázy I (např. DS-8201, HER3-DXd, DS-1062 atd.);
5. Současný jiný maligní nádor do 5 let před podáním dávky, s výjimkou vyléčeného spinocelulárního karcinomu kůže, bazocelulárního karcinomu, nemuskulárně invazivního karcinomu močového měchýře a in situ karcinomu prostaty/děložního čípku/prsu/papilárního karcinomu štítné žlázy atd.;

6. Přítomnost nebo anamnéza následujících plicních onemocnění způsobujících závažné poškození respirační funkce:

   1. Aktivní nebo závažné strukturální plicní onemocnění: včetně plicní embolie diagnostikované do 6 měsíců před první dávkou, nekontrolovaného těžkého astmatu (např. vyžadujícího kontinuální systémovou steroidní terapii nebo časté akutní exacerbace), těžké chronické obstrukční plicní nemoci nebo těžkého restrikčního plicního onemocnění (např. těžká plicní fibróza, deformita hrudníku) atd.;
   2. Systémová onemocnění s plicním postižením: autoimunitní onemocnění, onemocnění pojivové tkáně nebo zánětlivá onemocnění (např. revmatoidní artritida, Sjögrenův syndrom, sarkoidóza atd.) způsobující významné poškození respirační funkce;
   3. Plicní resekce: předchozí pneumonektomie;
7. Aktuální intersticiální plicní onemocnění (ILD) nebo neinfekční pneumonie (např. idiopatická plicní fibróza, radiační pneumonitida atd.) vyžadující systémovou glukokortikoidní nebo jinou imunosupresivní terapii;

8. Klinicky významné gastrointestinální abnormality, včetně, ale nejen:

   1. Střevní obstrukce nebo příznaky a symptomy střevní obstrukce do 6 měsíců před první dávkou, ale screening je přípustný, pokud byla provedena chirurgie a obstrukce je zcela vyřešena (pacienti, kteří dříve dostali střevní stent, který nebyl do screeningového období odstraněn, nesmějí být zařazeni);
   2. Anamnéza gastrointestinální perforace, střevní píštěle, intraabdominálního abscesu a negastrointestinální píštěle (např. jícnově-tracheální píštěle) do 6 měsíců před první dávkou;
   3. Gastrointestinální krvácení stupně ≥ 3 (CTCAE v5.0) do 6 měsíců před první dávkou nebo gastrointestinální krvácení do 1 měsíce (včetně melény, hematochezie atd.; pacienti s potvrzeným hemoroidálním krvácením nebo pouze s pozitivním okultním krvácením ve stolici jsou způsobilí k zařazení);
9. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu v posledních dvou letech (např. léčba modifikujícími chorobu léky, kortikosteroidy, imunosupresivy). Poznámka: Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologická kortikosteroidní náhradní terapie pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci) se nepovažuje za systémovou léčbu;
10. Přítomnost serózní dutinové efúze (např. pleurální výpotek, perikardiální výpotek, ascites), která je klinicky symptomatická nebo vyžaduje opakovanou drenáž (>1krát/týden), nebo vyžadovala drenáž do 14 dnů před první dávkou;

11. Přítomnost kterékoli z následujících kardiovaskulárních nebo cerebrovaskulárních poruch nebo rizikových faktorů:

    1. Infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, akutní nebo perzistující ischemie myokardu, srdeční selhání stupně ≥3 (NYHA klasifikace), symptomatická nebo špatně kontrolovaná těžká arytmie (např. komorová tachykardie, fibrilace komor, Torsades de Pointes, úplný levý nebo pravý blok větví Tawarových, anamnéza druhého nebo třetího stupně srdečního bloku atd.), cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka nebo jiné závažné kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární poruchy do 6 měsíců před první dávkou;
    2. Jakákoli arteriální tromboembolická událost nebo žilní tromboembolická událost stupně ≥ 3 (CTCAE v5.0) do 6 měsíců před první dávkou;
    3. Přítomnost závažných cévních onemocnění, která mohou být život ohrožující nebo vyžadovat chirurgický zákrok do 6 měsíců, jako je aneuryzma aorty, disekce aorty nebo těžká stenóza vnitřní krční tepny;
    4. Riziko prodloužení QT intervalu nebo těžké arytmie, včetně bazálního QT intervalu korigovaného podle Fridericiova vzorce (QTcF) > 470 ms, refrakterní hypokalémie, dlouhého QT syndromu atd.;
    5. Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg);
    6. Přítomnost středně těžké až těžké plicní arteriální hypertenze;

12. Nekontrolovaná infekce, včetně, ale nejen:

    1. Aktivní infekce HBV nebo HCV. U pacientů pozitivních na HBsAg je vyžadováno testování HBV-DNA; pokud je HBV-DNA nad dolní mezí detekce místní laboratoře, budou vyloučeni. U pacientů pozitivních na HBsAg je zařazení povoleno, pokud je HBV-DNA pod dolní mezí detekce po antivirové terapii, a anti-HBV terapie by měla pokračovat po následné léčbě. Pacienti pozitivní na HCV-Ab jsou způsobilí k zařazení, pokud je test HCV-RNA negativní;
    2. Těžká infekce do 4 týdnů před první dávkou, včetně, ale nejen komorbidit vyžadujících hospitalizaci, sepse nebo těžké pneumonie; aktivní infekce vyžadující systémovou antiinfektivní léčbu do 2 týdnů před první dávkou;
    3. Anamnéza imunodeficience, pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo anamnéza syndromu získané imunodeficience (AIDS);
    4. Známá aktivní tuberkulóza;
    5. Aktivní syfilis;
13. Toxicita z předchozí protinádorové terapie se nevrátila na úroveň ≤ Stupeň 1 (CTCAE v5.0) nebo úroveň specifikovanou v kritériích pro zařazení/vyloučení. Poznámka: Pacienti s chronickou, stabilní toxicitou stupně 2, kterou vyšetřovatel považuje za související s předchozí protinádorovou terapií, mohou být zařazeni po diskusi se sponzorem a lékařským dohledem (definováno jako stabilní závažnost toxicity, CTCAE Stupeň ≤2, do 3 měsíců před první dávkou), jako např.: neurotoxicita vyvolaná chemoterapií, alopecie, hyperpigmentace kůže, únava, endokrinní toxicita z předchozí imunoterapie (např. dysfunkce štítné žlázy, diabetes mellitus, adrenální insuficience);
14. Anamnéza předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo orgánu;
15. Známá přecitlivělost na jakoukoli složku vyšetřovaného přípravku; anamnéza těžkých alergických reakcí na jiná léčiva na bázi protilátek;
16. Anamnéza těžké xeroftalmie, těžkého onemocnění Meibomových žláz a/nebo blefaritidy, keratopatie způsobující nevyléčitelné nebo opožděné hojení rohovky subjektu nebo makulopatie;
17. Ženy, které jsou těhotné a/nebo kojí, nebo které plánují otěhotnět během studie;
18. Známá anamnéza psychiatrického onemocnění, zneužívání drog, alkoholismu atd. nebo jiných stavů, které by podle názoru vyšetřovatele narušovaly bezpečnost nebo dodržování léčby v této studii;
19. Předchozí nebo současná přítomnost jakéhokoli jiného onemocnění, léčby nebo abnormálního laboratorního testu, které by mohlo zkreslit výsledky studie, narušit plnou účast subjektu ve studii nebo pro které by účast ve studii nemusela být v nejlepším zájmu subjektu;
20. Přítomnost lokálních nebo systémových onemocnění způsobených nemaligním nádorem nebo onemocnění nebo symptomů sekundárních k nádoru, které mohou vést k vyššímu lékařskému riziku a/nebo nejistotě v hodnocení přežití, jako je leukemoidní reakce související s nádorem (počet bílých krvinek >20×10⁹/l), kachexie atd.