Efficacia del Monitoraggio dell'Inquinamento nella Riabilitazione con Esercizio Clinico (EPIC-AIR)

L'inquinamento atmosferico è una crisi globale di salute pubblica, che contribuisce a circa 4,2 milioni di decessi prematuri all'anno per ictus, malattie cardiache, cancro ai polmoni e malattie respiratorie croniche [1]. Nel Regno Unito, si stima che l'inquinamento atmosferico ambientale contribuisca a 30.000-40.000 decessi prematuri all'anno [2]. Per le persone con condizioni cardiache e polmonari preesistenti, l'esposizione all'aria inquinata può esacerbare i sintomi, scatenare eventi acuti e ridurre l'efficacia dei programmi di riabilitazione [3,4].

L'attività fisica conferisce benefici cardiovascolari e respiratori ben consolidati, e la riabilitazione basata sull'esercizio è una pietra angolare della gestione per i pazienti con condizioni cardiache e polmonari croniche. Tuttavia, l'esercizio in ambienti inquinati può annullare questi benefici, specialmente nelle popolazioni vulnerabili. È stato dimostrato che l'esposizione a breve termine all'inquinamento legato al traffico attenua gli effetti cardiopolmonari benefici del camminare sia in individui sani che in quelli con cardiopatia ischemica e broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) [3,4]. Le particelle sospese nell'aria (PM2.5, PM10) e il biossido di azoto (NO2) inducono stress ossidativo e infiammazione sistemica attraverso l'aumento di citochine proinfiammatorie, tra cui interleuchina (IL)-1β, IL-6, IL-23 e fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) [5,6]. Questa infiammazione cronica di basso grado aumenta il rischio di malattie cardiovascolari [7], resistenza all'insulina [8] e altri disturbi sistemici [9].

Nonostante questi rischi ben documentati, l'integrazione dei dati sulla qualità dell'aria nella pratica clinica rimane limitata, specialmente nel contesto dei programmi di riabilitazione cardiaca (RC) e riabilitazione polmonare (RP). Evidenze meta-analitiche indicano che una riduzione di 1,0 μg/m³ nell'esposizione a PM2,5 è associata a una riduzione di circa 0,5 mmHg della pressione sanguigna media, e le modalità di spostamento attivo comportano una riduzione del 50% delle esposizioni a NO2 e PM2,5 rispetto alla guida [10]. Questi risultati suggeriscono che modifiche comportamentali relativamente modeste, come regolare il momento, la posizione o il percorso dell'esercizio, potrebbero ridurre significativamente l'esposizione all'inquinamento durante la riabilitazione.

Le tecnologie di salute mobile (mHealth) integrate con dati di inquinamento atmosferico in tempo reale e una guida strutturata all'attività fisica offrono un veicolo promettente per fornire informazioni personalizzate sull'esposizione all'inquinamento. Pertanto, questo studio valuterà la fattibilità e la potenziale efficacia di questo metodo in un contesto di riabilitazione clinica.

EPIC-AIR è uno studio di fattibilità controllato randomizzato in cieco, stratificato, con due bracci paralleli condotto in un singolo sito (University Hospitals of Leicester NHS Trust). Lo studio comprende un periodo di 1 settimana di arruolamento e raccolta dati basali, seguito da un periodo di intervento di 12 settimane. Una valutazione di follow-up è pianificata a 3 mesi dall'assegnazione.

Ambiente I partecipanti saranno reclutati dai servizi di riabilitazione cardiaca e polmonare presso gli University Hospitals of Leicester NHS Trust e dalla comunità locale intorno a Leicester, Regno Unito.

Criteri di eleggibilità I partecipanti saranno reclutati in due coorti. La coorte A comprende pazienti con condizioni a lungo termine; la coorte B comprende volontari sani.

Coorte A: Pazienti con condizioni a lungo termine I criteri di inclusione per la coorte A sono: adulti maschi o femmine di età ≥18 anni; diagnosi clinica di una o più tra asma, BPCO, malattia polmonare interstiziale (ILD), cardiopatia coronarica (CHD) o insufficienza cardiaca (HF), e autorizzati per la riabilitazione con esercizio da un clinico; possesso di uno smartphone abilitato al GPS con accesso a Internet; capacità di camminare all'aperto per un minimo di 5 minuti senza sentirsi a disagio o instabili; disponibilità a completare l'intervento di 13 settimane entro la finestra di reclutamento (febbraio-maggio 2026); volontà e capacità di fornire il consenso informato; e volontà di indossare un dispositivo Fitbit per >70% della durata dello studio.

Coorte B: Volontari sani I criteri di inclusione per la coorte B sono identici a quelli della coorte A, con l'eccezione che i partecipanti non devono avere diagnosi di asma, BPCO, ILD, CHD o HF.

Criteri di esclusione (entrambe le coorti) I criteri di esclusione per entrambe le coorti sono: diagnosi di demenza, disabilità di apprendimento, gravi disturbi della salute mentale (esclusi depressione o ansia) o epilessia; ricevere cure palliative; insufficiente conoscenza della lingua inglese per comprendere la documentazione dello studio e utilizzare la piattaforma; essere stato consigliato di non fare esercizio da un professionista sanitario negli ultimi 12 mesi; attualmente in gravidanza; presenza di dolore toracico a riposo; e marcata instabilità in piedi o camminando.

Reclutamento Il reclutamento inizierà dopo aver ricevuto tutte le approvazioni necessarie. I partecipanti clinici (pazienti di riabilitazione cardiaca e polmonare) saranno identificati attraverso la revisione dei registri dei programmi di riabilitazione presso gli University Hospitals of Leicester NHS Trust da membri del team di cura clinica esistente dei pazienti. I volontari sani saranno reclutati dalla comunità locale tramite email, annunci sui social media e reti universitarie.

Lo studio mira a reclutare fino a 80 partecipanti per raggiungere un obiettivo di 60 completatori (15 pazienti di riabilitazione cardiaca, 15 pazienti di riabilitazione polmonare e 30 controlli sani), tenendo conto di un tasso di abbandono anticipato del 25%.

Consenso informato I potenziali partecipanti riceveranno un foglio informativo per i partecipanti e avranno almeno 24 ore per considerare la partecipazione. Il consenso informato scritto sarà ottenuto da membri adeguatamente qualificati e autorizzati del team di ricerca prima di qualsiasi attività dello studio. I partecipanti saranno informati del loro diritto di ritirarsi in qualsiasi momento senza pregiudizio.

Randomizzazione e cieco I partecipanti saranno stratificati per condizione a lungo termine (cardiaco vs. polmonare) e randomizzati 1:1 utilizzando una sequenza di assegnazione generata al computer tramite un sistema web sicuro (Sealed Envelope Ltd). La randomizzazione avverrà dopo la conferma dell'eleggibilità, il consenso, la raccolta dei dati basali e il setup riuscito dell'app.

Lo studio è in cieco: i partecipanti non sono a conoscenza della loro assegnazione al gruppo, i valutatori dei risultati sono in cieco e lo statistico che eseguirà l'analisi utilizzerà identificatori di gruppo codificati. Il cieco è mantenuto assicurando che l'interfaccia della piattaforma appaia identica in entrambi i bracci, con la funzione di qualità dell'aria abilitata o disabilitata secondo l'assegnazione. Il codice di assegnazione sarà rotto alla fine dello studio dopo la raccolta dati e lo screening preliminare.

Interventi Tutti i partecipanti riceveranno un monitor di attività indossabile Fitbit Charge 6 e accederanno alla piattaforma. Dopo un periodo di monitoraggio basale di 1 settimana, i partecipanti riceveranno una guida progressiva al cammino attraverso la piattaforma per 12 settimane, personalizzata in base ai livelli di attività basali individuali, insieme a messaggi motivazionali e promemoria tramite l'app.

Oltre a questi elementi comuni, i partecipanti randomizzati al braccio di intervento riceveranno informazioni sulla qualità dell'aria in tempo reale (livelli di PM2,5, PM10, NO2) attraverso la piattaforma, fornite utilizzando dati di posizione basati su GPS. L'app fornirà una guida adattiva basata sui livelli di inquinamento attuali, inclusi suggerimenti per modificare i percorsi di camminata, regolare il momento dell'attività all'aperto o ridurre l'intensità dell'esercizio durante periodi di alto inquinamento.

I partecipanti nel braccio di controllo utilizzeranno la piattaforma con le stesse funzioni di guida all'esercizio e monitoraggio, ma non riceveranno dati sulla qualità dell'aria o guida relativa all'inquinamento.

Esiti L'esito primario è l'esposizione personale all'inquinamento (PM2,5, PM10 e NO2) durante l'attività fisica all'aperto, dedotta dai percorsi di camminata tracciati con GPS e dati di qualità dell'aria modellati tramite la piattaforma.

Esiti secondari includono livelli di attività fisica, misurati dal Recent Physical Activity Questionnaire (RPAQ) e conteggi dei passi, frequenza cardiaca e schemi di sonno registrati da Fitbit; qualità della vita correlata alla salute, misurata dai punteggi di sintesi delle componenti fisiche e mentali del SF-12 versione 2 (SF-12v2); biomarcatori cardiovascolari, inclusi profilo lipidico (colesterolo totale, HDL, LDL, trigliceridi) e marcatori infiammatori (proteina C-reattiva e marcatori esplorativi di infiammazione sistemica), misurati da campioni di sangue venoso al basale e a 12 settimane; fitness aerobico, misurato dal Incremental Shuttle Walk Test (ISWT) al basale, a 12 settimane e a 3 mesi; autoefficacia nell'esercizio, misurata dalla Jenkins Self-Efficacy for Exercise Scale al basale, a 6 settimane, 12 settimane e 3 mesi; misure cliniche (pressione sanguigna, altezza e peso); e dati fisiologici derivati da dispositivi indossabili, inclusi frequenza cardiaca, variabilità della frequenza cardiaca (RMSSD, rapporto LF/HF), SpO2, frequenza respiratoria, temperatura cutanea, ed ECG su richiesta e attività elettrodermica (EDA) tramite Fitbit Charge 6.

Esiti di fattibilità includono tasso di reclutamento (numero sottoposto a screening, eleggibile, consenziente e randomizzato), tasso di ritenzione (proporzione che completa lo studio di 13 settimane), aderenza (tempo di utilizzo di Fitbit, metriche di coinvolgimento con l'app), usabilità e accettabilità della piattaforma, completezza della raccolta dei dati sugli esiti, e tassi di eventi avversi e utilizzo dell'assistenza sanitaria (visite mediche non di routine, ricoveri ospedalieri inaspettati).

Programma di raccolta dati I dati saranno raccolti in cinque momenti: arruolamento/basale (-2 settimane), assegnazione (settimana 0), e post-assegnazione a 6 settimane, 12 settimane e 3 mesi, con raccolta dati passiva continua tramite la piattaforma e Fitbit per tutto il periodo dello studio.

Gestione dei campioni Campioni di sangue venoso (EDTA, 6-8 mL) saranno raccolti al basale e a 12 settimane da infermieri di ricerca clinica formati presso il Glenfield Hospital, University Hospitals of Leicester. I campioni saranno etichettati con codici pseudonimizzati dei partecipanti e processati entro 2 ore dalla raccolta. Il sangue intero sarà centrifugato a 1.800 × g per 10 minuti a 4°C. Il plasma sarà aliquottato (≥2 × 0,5 mL) e conservato a -80°C fino all'analisi in batch presso il Centro di Ricerca Cardiovascolare (CVRC) dell'Università di Leicester. I campioni con emolisi visibile o volume inadeguato saranno ricollocati dove possibile. Le analisi saranno eseguite utilizzando saggi validati in conformità con le procedure operative standard del CVRC.

Dimensione del campione La dimensione del campione è stata informata da un calcolo di potenza per un test t a due campioni basato su dati di uno studio precedente del nostro gruppo [10], che ha dimostrato che passare dalla guida a modalità di spostamento attivo comporta riduzioni di circa il 20-25% nell'esposizione agli inquinanti. Per ottenere una potenza >80% a un livello di significatività del 5% richiede ≥22 partecipanti per gruppo che raggiungano l'endpoint dello studio. Pertanto, miriamo a 30 partecipanti per gruppo (60 totali) che completino lo studio. Tenendo conto di un tasso di abbandono anticipato del 25%, il reclutamento target è fino a 80 partecipanti (20 riabilitazione cardiaca, 20 riabilitazione polmonare, 40 controlli sani).

Analisi statistica Tutte le analisi saranno condotte in conformità con un piano di analisi statistica pre-specificato. Le caratteristiche basali saranno riassunte utilizzando medie e deviazioni standard (o mediane e intervalli interquartili) per variabili continue e conteggi con percentuali per variabili categoriali.

Analisi primaria: L'esposizione media all'inquinamento (PM2,5, PM10, NO2) durante l'attività fisica sarà confrontata tra il braccio di intervento e di controllo utilizzando test t per campioni indipendenti o test U di Mann-Whitney, a seconda dei casi.

Analisi secondarie: I punteggi di sintesi delle componenti fisiche e mentali del SF-12v2 e i dati RPAQ saranno analizzati per differenze tra gruppi in ogni momento. I cambiamenti nei biomarcatori cardiovascolari dal basale a 12 settimane saranno confrontati tra i gruppi. Le tendenze di attività saranno riportate graficamente nel periodo di 13 settimane. L'utilizzo dell'assistenza sanitaria (visite mediche, ricoveri) sarà riassunto in modo descrittivo.

Esiti di fattibilità: I tassi di reclutamento, eleggibilità, arruolamento e ritenzione saranno riportati come conteggi e proporzioni. I dati di coinvolgimento con l'app saranno riassunti utilizzando statistiche descrittive.

Dati mancanti: Saranno applicate linee guida di punteggio specifiche per ciascun questionario. L'analisi sarà basata sui dati disponibili fino all'ultimo follow-up completato da ciascun partecipante. Non sono pianificate analisi intermedie.

Gestione dei dati I dati dei partecipanti saranno gestiti utilizzando REDCap (Research Electronic Data Capture), un'applicazione web sicura per la somministrazione di sondaggi e la gestione di database. A ciascun partecipante sarà assegnato un identificatore pseudonimizzato univoco; un elenco di contatti separato, protetto da password, sarà conservato in modo sicuro presso UHL.

I dati registrati saranno trasmessi a un server sicuro dell'Università di Leicester. L'accesso è limitato al personale di ricerca autorizzato. I dati Fitbit saranno raccolti tramite account preregistrati controllati dal team di ricerca. Tutti i dati saranno archiviati sul Research Filestore dell'Università di Leicester e analizzati su dispositivi di proprietà universitaria, crittografati con BitLocker. I dati saranno archiviati per un minimo di 6 anni dopo il completamento dello studio in conformità con le procedure operative standard dell'Università di Leicester.

Etica e diffusione Approvazione etica Lo studio sarà condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki (emendamento 2013), il Quadro Politico del Regno Unito per la Ricerca in Sanità e Assistenza Sociale (2017), le linee guida ICH-GCP e le procedure operative standard dello sponsor. L'approvazione etica è stata ottenuta dal Comitato Etico per la Ricerca South Central - Oxford C (riferimento: 26/SC/0048). L'approvazione HRA e Health and Care Research Wales (HCRW) è stata concessa il 3 marzo 2026 (ID progetto IRAS: 348160; numero di protocollo: 1058). Lo sponsor dello studio è la Research & Enterprise Division, Research Governance Office dell'Università di Leicester.

Considerazioni sulla sicurezza La piattaforma fornisce solo guida e non è classificata come dispositivo medico secondo le linee guida MHRA. Non sono attesi effetti avversi gravi. Ai partecipanti sarà consigliato di smettere di usare l'app se si sentono male o instabili. I dati su visite mediche non di routine e ricoveri ospedalieri inaspettati saranno raccolti per tutto il periodo dello studio. Tutti gli eventi avversi gravi saranno segnalati allo sponsor entro 24 ore in conformità con le procedure operative standard dello sponsor.

Protezione dei dati I dati personali saranno trattati in conformità con il Data Protection Act 2018, il Regolamento Generale sulla Protezione dei Dati dell'UE e l'ICH-GCP. L'Università di Leicester è il titolare del trattamento dei dati. I partecipanti che hanno scelto di non condividere i dati tramite l'opzione di esclusione nazionale saranno esclusi da qualsiasi set di dati identificabili, in collaborazione con il Responsabile della Protezione dei Dati UHL.

Coinvolgimento di pazienti e pubblico I gruppi di coinvolgimento di pazienti e pubblico (PPI) hanno revisionato i documenti dello studio e il percorso dei partecipanti durante lo sviluppo del protocollo. Il feedback PPI ha informato diverse decisioni di progettazione, inclusa la fornitura di opzioni di download dell'app supportate, una guida di onboarding e una linea di supporto dedicata allo studio.

Diffusione I risultati saranno diffusi attraverso pubblicazione peer-reviewed, presentazioni a conferenze, il sito web della coorte EXCEED e eventi di diffusione per gli stakeholder, indipendentemente dall'esito. Lo studio sarà riportato in conformità con la dichiarazione CONSORT, adattata per studi di fattibilità. La paternità seguirà le linee guida ICMJE. I partecipanti avranno l'opportunità di ricevere un riassunto dei risultati. I dati raccolti sull'usabilità e accettabilità dell'app saranno utilizzati per popolare i Criteri di Valutazione della Tecnologia Digitale (DTAC) per supportare una potenziale adozione da parte del NHS.

Registrazione dello studio Lo studio è registrato su [TODO: ISRCTN/ClinicalTrials.gov] (numero di registrazione: [TODO: numero]). ID progetto IRAS: 348160.

Discussione EPIC-AIR affronta un divario critico all'intersezione tra salute ambientale, tecnologia digitale e riabilitazione clinica con esercizio. Sebbene gli effetti avversi dell'inquinamento atmosferico sulla salute cardiovascolare e respiratoria siano ben stabiliti, l'integrazione attuabile di dati di inquinamento in tempo reale nei percorsi di cura dei pazienti rimane in gran parte inesplorata. In particolare, ci sono prove molto limitate sull'impatto dell'inquinamento atmosferico sugli individui che si esercitano all'aperto, specialmente quelli con malattie cardiovascolari o respiratorie preesistenti. Gli studi di Oxford Street [3,4] rappresentano una delle poche indagini che esaminano l'influenza dell'inquinamento atmosferico sull'esercizio in individui con condizioni cardiorespiratorie preesistenti, e la maggior parte degli studi di esposizione in camera sono stati condotti in volontari sani o persone con malattia lieve. Il Committee on the Medical Effects of Air Pollutants (COMEAP) ha evidenziato questo divario di prove e raccomandato che ulteriori ricerche siano intraprese come parte della revisione degli Standard Indicativi di Qualità dell'Aria (AQIS) del Department for Environment, Food and Rural Affairs (Defra) [12]. Questo studio è, a nostra conoscenza, il primo a valutare se fornire informazioni personalizzate sulla qualità dell'aria attraverso un'applicazione per smartphone possa ridurre l'esposizione all'inquinamento durante programmi di riabilitazione strutturati per pazienti cardiaci e polmonari.

La piattaforma proposta offre un intervento scalabile e a basso costo che sfrutta la tecnologia mobile esistente e i dati sulla qualità dell'aria derivati da satellite. Fornendo informazioni sull'inquinamento in tempo reale e specifiche per la posizione e una guida all'esercizio adattiva, l'app consente ai pazienti di prendere decisioni informate su quando, dove e come esercitarsi all'aperto. Questo approccio si allinea con la crescente enfasi sulla medicina personalizzata e l'autogestione del paziente nella cura delle malattie croniche.

Diverse caratteristiche di progettazione rafforzano questo protocollo. Il design randomizzato in cieco con stratificazione per condizione a lungo termine minimizza il bias di assegnazione garantendo al contempo una rappresentazione bilanciata di pazienti cardiaci e polmonari. L'inclusione di volontari sani consente il confronto del coinvolgimento con l'app e delle risposte comportamentali tra stati di salute. L'uso di percorsi di camminata tracciati con GPS fornisce stime di esposizione all'inquinamento oggettive e risolte spazialmente, andando oltre la dipendenza dai dati delle stazioni di monitoraggio fisse.

Come studio di fattibilità, EPIC-AIR è progettato per generare le prove necessarie per informare un futuro studio definitivo. Le principali incertezze includono la volontà dei pazienti di impegnarsi con i dati sull'inquinamento insieme alla guida all'esercizio, l'affidabilità tecnica della fornitura di dati sulla qualità dell'aria in tempo reale in ambienti urbani e suburbani diversi, e se 12 settimane siano sufficienti per osservare un cambiamento comportamentale significativo. Gli esiti di fattibilità, inclusi reclutamento, ritenzione, aderenza e usabilità dell'app, informeranno direttamente la progettazione, la dimensione del campione e l'erogazione di un successivo studio controllato randomizzato completamente potenziato.

Limitazioni potenziali includono il design a sito singolo, che può limitare la generalizzabilità, e la dipendenza da esposizione personale all'inquinamento modellata piuttosto che misurata direttamente. La durata dello studio di 13 settimane, sebbene appropriata per valutare la fattibilità, può essere insufficiente per rilevare esiti di salute duraturi. Inoltre, la consapevolezza dei partecipanti di essere in uno studio che coinvolge un'app può influenzare il comportamento indipendentemente dall'assegnazione al gruppo (effetto Hawthorne), sebbene il cieco allo stato di assegnazione mitighi questa preoccupazione.

Se l'intervento si dimostra fattibile e mostra segnali promettenti di efficacia, i risultati potrebbero informare lo sviluppo di interventi di salute ambientale personalizzati integrati nei percorsi di riabilitazione del NHS, potenzialmente stabilendo nuovi standard per incorporare considerazioni sulla qualità dell'aria nella prescrizione clinica dell'esercizio.

Riferimenti

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3. Sinharay R, Gong J, Barratt B, et al. Respiratory and cardiovascular responses to walking down a traffic-polluted road compared with walking in a traffic-free area in participants aged 60 years and older with chronic lung or heart disease and age-matched healthy controls: a randomised, crossover study. Lancet 2018;391(10118):339-349.
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9. Buoli M, Grassi S, Caldiroli A, et al. Is there a link between air pollution and mental disorders? Environ Int 2018;118:154-168.
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12. Committee on the Medical Effects of Air Pollutants (COMEAP). Statement: overview of advice provided to the Air Quality Information System (AQIS) review steering group. London: COMEAP; 2024. Disponibile su: https://www.gov.uk/government/publications/advice-given-to-the-air-quality-information-system-aqis-review-steering-group/comeap-statement-overview-of-advice-provided-to-the-air-quality-information-system-aqis-review-steering-group